Dokument: Aberrationen von Chromosom 8p im Prostatakarzinom: Von Gendosis- über Expressionsveränderungen zu neuen Kandidatengenen

Titel:	Aberrationen von Chromosom 8p im Prostatakarzinom: Von Gendosis- über Expressionsveränderungen zu neuen Kandidatengenen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=10754
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090403-070228-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Hornstein, Max [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,62 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.03.2009 / geändert 24.03.2009
Beitragender:	Prof. Dr. Schulz, Wolfgang A. [Gutachter]
Stichwörter:	Prostata, Chromosom 8, Gendosis, Genexpression, Kandidatengene
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Chromosom 8 ist während der Tumorgenese des Prostatakarzinoms überdurchschnittlich häufig von chromosomalen Aberrationen betroffen. Sequenzverluste des kurzen Arms 8p stehen besonders in frühen Entwicklungsstufen im Vordergrund. Daher vermutet man in diesem Genomabschnitt Gene, deren Funktionsverlust relevant für die Pathogenese des Prostatakarzinoms ist (Tumorsuppressor-Gene). Bis jetzt konnte aber noch keinem Gen auf Chromosom 8p eine entscheidende Bedeutung zugewiesen werden. Gründe hierfür sind offenbar die molekularbiologische Heterogenität dieser Erkrankung und methodische Verfahren, die dieser Heterogenität nicht gerecht werden. Besonders unklar ist, wie sich Kopienzahlverlusten durch chromosomale Aberrationen auf das Expressionsniveau betroffener Gene auswirken. Daher wurde in dieser Arbeit zunächst eine LOH-Analyse mit sieben Mikrosatellitenmarkern auf Chromosom 8p an 51 M0 Prostatakarzinomen durchgeführt. Es zeigte sich eine deutliche Korrelation des Auftretens allelischer Imbalancen in Form von LOH mit prognostisch ungünstigen Gleasonsummen, sowie mit einer Tendenz zur Entwicklung von Lymphknotenmetastasen. Im Anschluss wurde mittels quantitativer RT-PCR die Expression von ausgewählten Kandidatengenen auf Chromosom 8p an einer Gruppe von 45 M0 Karzinom- und 13 Normalgewebeproben gemessen. Dabei lieferte die Analyse der klassischen Kandidatengene (DLC1, FGFR1, CSMD1, NKX3.1) überraschende Ergebnisse, denn DLC1 und NKX3.1 zeigten sich in Tumorgewebe überexprimiert, wobei die Hochregulation von NKX3.1 zusätzlich mit einem kürzeren rezidivfreien Intervall korrelierte. Unter den anderen Genen, die zum Teil aufgrund einer differentiellen Expression in einer von uns durchgeführten Microarray-Studie ausgewählt wurden (MSR1, ANGPT2, PPP2CB, PPP3CC, DR4, DR5, DcR1, DcR2, OPG), waren Proteinphosphatasen (PPP2CB, PPP3CC) und TRAIL-Decoy-Rezeptoren (DcR1, DcR2) in Tumorgeweben stark herunterreguliert. Bei allen vier Genen fand sich ein Zusammenhang des erniedrigten Expressionsniveaus mit dem Auftreten allelischer Imbalancen. Ferner liegen PPP3CC, DcR1 und DcR2 in einer kürzlich definierten engeren Konsensusregion auf 8p21.3, die sowohl im sporadischen, als auch hereditären Prostatakarzinom sehr häufig deletiert ist. Niedrige Expressionswerte von DcR1, PPP3CC und OPG korrelierten des Weiteren mit einem kürzeren rezidivfreien Intervall. Der Frage, ob die Herunterregulation der beiden Decoyrezeptoren epigenetisch bedingt war, wurde mittels MS-PCR (DcR1, DcR2) und Bisulfitsequenzierung (DcR2) nachgegangen. Dabei zeigte sich eine verstärkte, aber meist unvollständige Methylierung der Promotorregionen. In den abschließenden funktionellen Analysen (MTT-, Apoptose-Assay) konnten entsprechend auch keine synergistischen Effekte zwischen TRAIL-Wirkung und Hemmern der epigenetischen Regulation (5-Aza-2´-Desoxycytidin, Suberoylanilid- Hydroxaminsäure) festgestellt werden. Zusammenfassend bestätigen diese Daten die prognostische Relevanz von 8p-Verlusten im Prostatakarzinom. Der Zusammenhang mit Expressionsveränderungen in diesem Bereich gelegener Gene ist jedoch nicht immer eindeutig (NKX3.1, DLC1). Dies wirft zum einen die Frage nach methodisch bedingten Variablen, zum anderen nach Regulatoren der Transkriptionskontrolle abseits von Kopienzahlveränderungen auf. Trotz dieser Problematik lassen sich genetische Verluste der Region 8p21.3 als besonders relevant identifizieren, da sie drei Gene enthält (PPP3CC, DcR1, DcR2), deren Herunterregulation mit einer ungünstigen Prognose des Prostatakarzinoms einhergeht. In diesem Zusammenhang stellte sich die Funktion der beiden TRAIL-Decoy-Rezeptoren als komplex dar. Daher sollte auch die Anwendung von TRAIL als generell selektiv-antitumorös wirkendes Chemotherapeutikum kritisch bedacht werden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	03.04.2009
Dateien geändert am:	24.03.2009
Promotionsantrag am:	21.04.2008
Datum der Promotion:	12.03.2009