Dokument: Die Effekte von Testosteron und Dopamin auf depressions-ähnliche Verhaltensweisen männlicher Ratten

Titel:	Die Effekte von Testosteron und Dopamin auf depressions-ähnliche Verhaltensweisen männlicher Ratten
Weiterer Titel:	The effects of testosterone and dopamine on depressions-like behaviour in healthy male rats
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=10292
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090202-102924-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Buddenberg, Tim [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,06 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 30.01.2009 / geändert 30.01.2009
Beitragende:	Prof. Dr. Huston, Joseph P. [Gutachter] Prof. Dr. Pietrowsky, Reinhard [Gutachter]
Stichwörter:	Depression, Testosteron, Dopamin, intranasale Applikation
Dewey Dezimal-Klassifikation:	100 Philosophie und Psychologie » 150 Psychologie
Beschreibungen:	Die Erforschung der neurobiologischen Grundlagen der Depression fokussierte sich lange auf die Rolle der präsynaptischen Freisetzung und der postsynaptischen Verfügbarkeit biogener Amine. Darauf basierend ist bis heute eine Vielzahl unterschiedlicher Antidepressiva entwickelt worden, die zum Teil sehr selektiv die serotonerge oder noradrenerge Neurotransmission modulieren. Allerdings erweisen sich eine nicht unerhebliche Anzahl von Patienten als therapieresistent gegenüber einer Behandlung mit herkömmlichen Antidepressiva. In den letzten Jahren mehrt sich die Evidenz, dass sowohl hormonelle Änderungen, wie ein reduzierter Testosteronspiegel, als auch eine Dysregulation in der dopaminergen Neurotransmission ergänzende neurobiologische Erklärungsansätze zur Depressionsgenese darstellen könnten. In der vorliegenden Arbeit wurde daher untersucht, ob Testosteron und Dopamin (DA) in einem Tiermodell der Depression, dem „Forced Swimming Test“ (FST), potentiell antidepressive Eigenschaften bei intakten männlichen Ratten entfaltet. Ergänzend wurden als Kontrolluntersuchungen das Elevated Plus-Maze (EPM) und das Offenfeld durchgeführt, um auszuschließen, dass die im FST gefundenen Ergebnisse auf ein gesteigertes Angstverhalten oder eine Erhöhung der generellen Motorik zurückzuführen sind. In einem weiterführenden Experiment sollte untersucht werden, ob Testosteron einen Einfluss auf monoaminerge Transmitterkonzentrationen in Gehirnregionen, welche eine entscheidende Rolle bei depressiven Symptomen spielen, ausübt. Die Methode der in vivo Mikrodialyse wurde genutzt, um Veränderungen in der Konzentration von DA und Serotonin (5-HT) im Neostriatum und Nucleus accumbens nach einer systemischen oder intranasalen Testosteronapplikation zu bestimmen. Des weiteren sollte ermittelt werden, ob die intranasale Applikationsform von lipophilen Substanzen, wie Testosteron, effektiver ist als eine systemische Verabreichung. Es zeigte sich, dass Testosteron dosisabhängig eine Reduktion von depressions-ähnlichen Verhaltensweisen bei gesunden männlichen Ratten induziert, ohne dabei Lokomotion oder Angstverhalten zu modulieren. Darüber hinaus konnte festgestellt werden, dass Testosteron die Konzentrationen von 5-HT und DA in Neostriatum und Nucleus accumbens erhöht. Dabei scheint die intranasale Applikationsform von Testosteron effektiver als eine systemische Verabreichung zu sein, da mittels dieser Methode wesentlich geringere Dosierungen eine Konzentrationssteigerung der Monoamine bewirkten. Somit könnte das antidepressive Wirkpotential von Testosteron auf seine Interaktion mit monoaminergen Neurotransmittern zurückzuführen sein. Exogenes DA kann aufgrund seiner hydrophilen Eigenschaften bei einer systemischen Verabreichung die Bluthirnschranke (BHS) nur in sehr geringen Mengen passieren. Aufgrunddessen wurde im anschließenden Experiment die intranasale Applikationsform als alternative Verabreichungsform für DA gewählt. Intranasal verabreichtes DA zeigte ebenfalls je nach Dosierung antidepressive Eigenschaften im FST ohne Verhaltensänderungen in Kontrollversuchen wie dem EPM und einem Offenfeld ohne Habituation auszulösen. Allerdings steigerte DA die Lokomotion in einem Offenfeldversuch, bei dem zuvor eine Habituation der Tiere an die neuartige Umgebung erfolgt ist. Somit kann abschließend nicht geklärt werden, ob die Effekte von DA im FST nicht doch auf eine gesteigerte generelle Motorik zurückzuführen sind. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten darauf hin, dass Testosteron und DA an den neurobiologischen Mechanismen der Depression beteiligt sind. Auch kann die intranasale Applikationsform als gute Alternative zur herkömmlichen systemischen Verabreichung betrachtet werden. Dabei scheint der Vorteil dieser Verabreichungsform derart zu sein, dass aufgrund eines kürzeren Transportweges über die Regio olfactoria weniger Substanz im Körper metabolisiert wird und somit eine geringere Dosierung notwendig ist. Möglicherweise kann über die intranasale Applikation ein Substanztransport über die BHS ins Gehirn umgangen werden. For a long time the research on neurobiological processes in depression focused on the presynaptic release and postsynaptic availability of the monoamines. Thus, a variety of different antidepressants have been developed, which selectively modulate the neurotransmission of either the serotonergic or noradrenergic system. Although clinical trials suggest a good efficacy of antidepressants in treating depression, there is also a high incidence of treatment resistance. In recent years, accumulating evidence suggests, that a reduction in levels of testosterone as well as a dysregulation of the dopaminergic system might be involved in the neurobiological mechanisms underlying depression. Hence, we were interested to assess potential antidepressant–like effects of testosterone and dopamine (DA) in an animal model of depression the “Forced Swimming Test” (FST). Additionally, the elevated plus-maze (EPM) and the open-field test was used to examine whether potential effects on anxiety and general activity may have contributed to the results found in the FST. In a follow up study, we asked whether monoaminergic neurotransmission in brain areas which play a critical role in depression is influenced by testosterone. The method of in vivo microdialysis was used to determine the changes in levels of DA and serotonin (5-HT) in the neostriatum and nucleus accumbens upon either subcutaneous (s.c.) or intranasal application of testosterone. Furthermore, we wished to examine whether the intranasal application of the lipophilic substance testosterone, is superior compared to systemic application. It was shown, that testosterone induced a dose-dependent decrease of depressive-like behaviour in male rats, without stimulating locomotor activity or modulating anxiety. Furthermore showed, that testosterone induced an increase in levels of 5-HT and DA in the neostriatum and nucleus accumbens. Since an increase in the concentration of 5-HT and DA was found with a lower dose applied intranasally, this application seemed to be more effective compared to the subcutaneous application. These results indicate, that the antidepressant-like effects of testosterone could be a result of its interaction with monaminergic systems. Transport of exogenous DA to the brain via the blood brain barrier is limited, due to its hydrophilic properties. Thus, in the subsequent study, the intranasal application was used as an alternative administration route for DA. Intranasal DA exhibited antidepressant-like effects in the FST dose-dependently without affecting behaviour in the EPM or an unfamiliar open-field. However, DA enhanced locomotion in a familiar open-field. Thus, we can not rule out that the effects of the FST were influenced by a general increase in motor activity. The results of this work indicate, that testosterone and DA may be involved in the neurobiological mechanism underlying depression. Moreover, it was shown that the intranasal application provides an alternative method to administer substances to the central nervous system. It may be that the benefit of this application method could be explained by the reduced metabolism, due to a fast transport over the regio olfactoria. It is suggested, that the intranasal application method is potentially a good way to circumvent the blood-brain-barrier.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Psychologie » Physiologische Psychologie
Dokument erstellt am:	02.02.2009
Dateien geändert am:	30.01.2009
Promotionsantrag am:	12.11.2008
Datum der Promotion:	29.01.2009