Dokument: Neue Kaliumkanalöffner mit benzanellierten heterozyklischen Grundstrukturen

Titel:	Neue Kaliumkanalöffner mit benzanellierten heterozyklischen Grundstrukturen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=10281
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090202-100300-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Lachenicht, Stefan [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,49 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 29.01.2009 / geändert 29.01.2009
Beitragende:	Prof. Dr. Braun, Manfred [Gutachter] Prof. Dr. Müller, Thomas J. J. [Gutachter]
Stichwörter:	Kaliumkanal, KCO, Diazoxide, Heterozyklen, Carbothioamide
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Im Rahmen dieser Arbeit konnte eine Reihe zellphysiologisch bisher nicht untersuchter, kaliumkanalöffnender Verbindungen mit benzanellierter hetero-zyklischer Grundstruktur synthetisiert werden. Die Darstellung der im Rahmen dieser Arbeit behandelten Diazoxidderivate erfolgt über literaturbekannte Synthesen, wobei ein Großteil der Verbindun-gen bisher in der Literatur nicht beschrieben ist. Über die meisten der hergestellten Diazoxidderivate finden sich in der Literatur keine zellphysiologi-schen Daten. Anhand der in Kooperation mit dem Institut für Lasermedizin ermittelten zellphysiologischen Daten der Diazoxide bestätigen sich die literaturbekannten Ergebnisse, insofern als durch Austausch des Chlorsubstituenten gegen Brom keine Veränderung der Wirksamkeit oder Selektivität messbar ist. Aus den Messergebnissen ist auch ersichtlich, dass sich das Einbringen eines starken mesomeren Donors (Aminogruppe) bzw. Akzeptors (Nitrogruppe) in 5-Position des Diazoxids nachteilig auf die Affinität auswirkt. Reine aliphatische oder aromatische Substituenten in 3-Position des Diazoxids zeigen in den Untersuchungen eine gewisse Selektivität gegenüber dem SUR2B im Vergleich zum SUR1. Das 3-Methyladamantylderivat weist trotz des fehlenden Chlorsubstituenten in 7-Position dabei die höchste Selektivität auf und besitzt zudem eine Wirksamkeit, welche mit der des Diazoxids vergleichbar ist. Mit dem 3-Methyladamantylderivat, welches in 7-Position einen Chlorsubstituenten besitzt, konnte ein Diazoxidderivat hergestellt wer-den, das eine signifikant höhere Affinität aufweist als das ursprüngliche Diazoxid. Orientierende Untersuchungen zeigen mit dem Derivat auch hier signifikante Selektivitäten zugunsten des SUR2B-Rezeptors. In einer Anschluss-Arbeit konnten aus dem mittlerweile kommerziell erhältlichen 2-Amino-5-chlorbenzolsulfonsäureamid mit Hilfe der Polyphosphorsäu-retrimethylsilylester-vermittelten Kondensation von Carbonsäuren auch die entsprechenden in 7-Position chlorierten Diazoxide dargestellt werden. Ihre Untersuchung durch die Arbeitsgruppe von Prof. Lemoine ist in Gang. Erste Ergebnisse deuten auf eine signifikante Affinitätssteigerung hin. Mittels verschiedener Metallierungsreaktionen an Benzo[b]furanen, Benzo[b]thiophenen und Benzothiazolen konnten im Rahmen dieser Arbeit neue, am Kaliumkanal wirksame Carbothioamide hergestellt werden. Durch Lithiierung von Benzo[b]furan und anschließende Umsetzung mit unterschiedli-chen Isothiocyanaten konnten die Benzo[b]furan-2-carbothioamide gewonnen werden. Neben den unsubstituierten Benzo[b]furan-2-carbothioamiden wurden durch Lithiierung von 5-Brombenzo[b]furan mittels Lithiumdiisopropylamid zwei 5-Brombenzo[b]furan-2-carbothioamide erhalten. Durch die bisher nicht beschriebene Derivatisierung von Benzofuran-3-on mittels Lithiumdiisopropylamid bzw. Natriumhydrid gelang erfolgreich die Synthese von zwei 3-Hydroxybenzo[b]furan-2-carbothioamiden. Die N-ethylierte Verbindung wurde erfolgreich in das entsprechende Tetrabutyl-ammoniumsalz überführt. Weitere Derivatisierungen der 3-Hydroxygruppe zu verschiedenen Sulfonaten konnten allerdings nicht erreicht werden. Mittels der literaturbekannten Friedel-Crafts-Reaktion von Methylisothiocyanat an Benzothiophen bzw. der literaturbekannten Lithiierung von Benzothio-phen wurden zwei regioisomere Benzothiophencarbothioamide dargestellt. Untersuchungen der Friedel-Craft-Reaktion an Benzo[b]furan zeigte, dass dort das entsprechende Carbothioamid in 2-Position entsteht. Zuletzt wurden im Rahmen dieser Arbeit literaturbekannte Benzo[d]thiazole synthetisiert, da diese Verbindungen noch nicht auf Wirksamkeit an Kalium-kanälen untersucht wurden. In den zellphysiologischen Untersuchungen zeigten sich die dargestellten Benzofuran-2-carbothioamide teilweise als wirksam am SUR2B bzw. SUR1. Die Affinität gegenüber dem SUR2B ist dabei im Allgemeinen etwas höher als gegenüber dem SUR1. Unverzweigte (n-Butyl) bzw. sterisch anspruchs-volle (tert-Butyl) Alkylreste an der Thioamidgruppe besitzen einen positiven Einfluss auf die Affinität gegenüber dem SUR2B. In 3-Position hydroxylierte Benzofuran-2-carbothioamide zeigen eine Abnahme der Affinität. Durch das Einbringen von elektronenziehenden Substituenten in 5-Position der Ben-zofuran-2-carbothioamide kann die Affinität leicht gesteigert werden. Einige der dargestellten Benzofuran-2-carbothioamide zeigen in den Aktivitätsmes-sungen pEC50-Werte, die sich in der Größenordnung der Affinität des kommerziell erhältlichen, in der Therapie bereits eingesetzten, Diazoxids bewe-gen. Die dargestellten Benzo[d]thiazol-2-carbothioamide erweisen sich in den Untersuchungen als weit weniger affin. Somit konnten in dieser Arbeit zum einen auf der Basis des bekannten Diazoxid-Gerüsts durch Derivatisierung neue Kaliumkanalöffner zugänglich gemacht werden, welche eine signifikante Selektivität aufweisen, insofern sie eine deutlich höhere Affinität zu SUR2B als an SUR1 aufweisen. Zum anderen konnten mit Carbothioamiden des Benzofurans, Benzothiophens und Benzothiazols erstmals KCO’s auf der Basis dieser benzanellierten fünf-gliedrigen Heterozyklen zugänglich gemacht werden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Organische Chemie und Makromolekulare Chemie
Dokument erstellt am:	02.02.2009
Dateien geändert am:	29.01.2009
Promotionsantrag am:	03.12.2008
Datum der Promotion:	22.01.2009