Dokument: PHARMACOLOGICAL AND GENETIC MODULATION OF EPISODIC-LIKE MEMORY IN THE MOUSE

Titel:	PHARMACOLOGICAL AND GENETIC MODULATION OF EPISODIC-LIKE MEMORY IN THE MOUSE
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=10052
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090113-101133-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. rer. nat. Zlomuzica, Armin [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,71 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.01.2009 / geändert 12.01.2009
Beitragende:	Prof. Dr. Huston, Joseph P. [Gutachter] Prof. Dr. Pause [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	100 Philosophie und Psychologie » 150 Psychologie
Beschreibungen:	This cumulative doctorate thesis is based on 4 original research articles that have been published in international peer-reviewed journals. This thesis has two major topics. The first topic is the application and evaluation of the recently developed episodic-like memory task in pharmacological and neurogenetic research in the mouse. The second topic is the investigation of the role of NMDA-receptors, neurokinin-3 receptors and histamine-1 receptors for episodic memory function. The neuropsychological assessment of amnesic patients as well as animal research using laboratory rats and mice has led to the notion of multiple memory systems in the brain. Here, episodic memory is especially important because it is highly sensitive to ageing and disease. Therefore, it is essential to develop a rodent animal model of episodic memory in order to investigate the neurobiology of episodic memory in health and disease as well as to evaluate possible therapeutic strategies. In this work, the exemplary application of a recently devised mouse model of human episodic memory in pharmacological and neurogenetic studies is described. The episodic-like memory task combines different versions of the novelty-preference paradigm. Episodic-like memory is inferred from exploratory behaviour which indicates the remembrance of the content (“what” kind of object was presented), place (“where” was this object placed) and temporal context (“when” was the object presented) of an episode. In experiments 1 and 2 we showed that the pharmacological modulation of NMDA-receptor function by the cognitive enhancer d-cycloserine (Publication #1) and the stimulation of neurokinin 3-receptors by senktide (Publication #2) can both promote episodic-like memory formation under sub-optimal interference prone learning conditions. In experiment 3 we used the episodic-like memory task for the cognitive phenotyping of genetically engineered histamine H1-receptor deficient mice. The H1R-KO mice failed to show a memory for the temporal order in which objects have been presented. They also failed to remember where these objects have been encountered. The performance of the H1R-KO mice can be characterized as familiarity-based memory as opposed to episodic-like memory (Publication #3). In order to know whether this deficit reflects a general memory impairment not selective for episodic memory we next investigated several other types of learning and memory in these mice including novel-objects induced conditioned place-preference (Publication #4). In sum one can state that the episodic-like memory task for mice is indeed a suitable behavioural tool that can be used for both pharmacological and genetic studies in mice that might accelerate the discovery of therapies for episodic memory deficits in humans. Die vorliegende Dissertation basiert auf vier Originalarbeiten, die in internationalen, begutachteten Zeitschriften veröffentlicht wurden. Die Arbeit befasst sich mit der Anwendung einer kürzlich entwickelten human-analogen episodischen Gedächtnisaufgabe in pharmakologischen und neurogenetischen Mausmodellen. Des Weiteren wurde die Rolle von NMDA-Rezeptoren, Neurokinin-3 Rezeptoren und Histamin 1 Rezeptoren als neurobiologische Grundlage für episodisches Gedächtnis untersucht. Neuropsychologische Untersuchungen von amnestischen Patienten sowie die Applikation verschiedener Lern- und Gedächtnistests bei Nagern legten schon früh die Vermutung eines existierenden, multiplen Gedächtnissystems nah. Dem episodischen Gedächtnissystem wird hierbei eine besonders wichtige Stellung eingeräumt. Episodische Gedächtnisleistungen sind höchst anfällig gegenüber Alterungsprozessen und zeigen defizitäre Veränderungen bei einer Reihe von neuropsychiatrischen Erkrankungen. Es ist daher essentiell ein human-analoges Tiermodell für episodisches Gedächtnis zu entwickeln, um auf diese Weise Erkenntnisse über die neurobiologischen Grundlagen dieses Gedächtnissystems zu gewinnen sowie mögliche therapeutische Interventionen zur Behandlung von episodischen Gedächtniseinbußen entwickeln zu können. Diese Arbeit beschreibt die exemplarische Anwendung eines kürzlich entwickelten human-analogen episodischen Gedächtnisparadigmas für Nager in pharmakologischen und neurogenetischen Studien. Die human-analoge episodische Gedächtnisaufgabe stellt eine Kombination aus verschiedenen Versionen des Neuigkeitspräferenz-Paradigmas dar. Der Nachweis für episodische Erinnerung im Tier wird aus dessen Explorationsverhalten abgeleitet, das wiederum die Erinnerung an Inhalt („Was“ für ein Objekt wurde präsentiert), den räumlichen Kontext („wo“ wurde ein Objekt dargeboten) und den Zeitpunkt („Wann“ wurde ein Objekt dargeboten) einer Episode widerspiegelt. In Experiment 1 und 2 konnten wir demonstrieren, dass die pharmakologische Modulation des NMDA Rezeptors durch die gedächtnisfördernde Wirkung der Substanz DCS (Veröffentlichung #1), sowie die die pharmakologische Modulation des Neurokinin 3 Rezeptors durch die Substanz Senktide (Veröffentlichung #2), episodische Gedächtnisleistungen unter suboptimalen, interferenzanfälligen Lernbedingungen verbessern können. In Experiment 3 wurde die human-analoge episodische Gedächtnisaufgabe bei der Verhaltensphänotypisierung von Histamin 1 Rezeptor defizienten Mäusen angewandt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die H1R Knockoutmäuse Einbußen bei der Erinnerung an die zeitliche Sequenz der Objektpräsentation aufweisen. Weiterhin zeigen die H1R Knockoutmäusen Beeinträchtigungen bei der Erinnerung an den räumlichen Kontext der Objektpräsentation. Die Performanz der H1R Knockoutmäuse in dieser Gedächtnisaufgabe scheint eher auf familiaritätsbedingten als auf episodischen Erinnerungsprozessen zu beruhen (Veröffentlichung # 3). Im nächsten Schritt wurden die H1R Knockoutmäuse in weiteren Lern- und Gedächtnisaufgaben sowie in der neuigkeits-induzierten konditionierten Platzpräferenz untersucht, um zu überprüfen ob die Beeinträchtigung in der episodischen Erinnerungsleistung ein selektives Defizit oder eher das Abbild einer generellen Beeinträchtigung der Gedächtnisfunktion in H1R Knockoutmäusen darstellt (Veröffentlichung #4). Zusammenfassend bestätigen die vorgestellten Arbeiten, dass die human-analoge episodische Gedächtnisaufgabe ein valides Paradigma ist, mit dem neue Substanzen gesichtet oder die genetischen Grundlagen des episodischen Gedächtnisses in der Maus untersucht werden können.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Psychologie » Physiologische Psychologie
Dokument erstellt am:	13.01.2009
Dateien geändert am:	12.01.2009
Promotionsantrag am:	20.11.2008
Datum der Promotion:	04.12.2008