Dokument: Quantitative Pharmakologie: Simulation von virtuellen Kindern zur Optimierung der antiviralen Pharmakotherapie

Titel:	Quantitative Pharmakologie: Simulation von virtuellen Kindern zur Optimierung der antiviralen Pharmakotherapie
Weiterer Titel:	Quantitative pharmacology: Optimisation of antiviral pharmacotherapy by means of physiologically-based simulations of virtual paediatric patients
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=10041
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090121-101732-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Breddemann, André [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,67 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 14.01.2009 / geändert 14.01.2009
Beitragende:	Prof. Dr. Läer, Stephanie [Gutachter] Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	Physiologie-basierte pharmakokinetische Simulation, Cidofovir, klinische Studie, Kinder
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Obwohl bekannt ist, dass Reifungs- und Wachstumsprozesse die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Arzneistoffen bei pädiatrischen Patienten beeinflussen, existieren für eine Vielzahl von Therapien keine ausreichenden Untersuchungen. Die gesundheits-politische Reaktion der Europäischen Union auf dieses Problem ist die Verpflichtung, pädiatrische Studien für die Neuzulassung von Arzneimitteln verpflichtend zu machen, um so die Grundvoraussetzung für eine sichere und effektive Therapie bei Kindern zu schaf-fen. Der Erfolg dieser pädiatrischen Studien wird jedoch wesentlich durch das optimale Ausnutzen des vorhandenen Vorwissens beeinflusst. Der Einsatz von physiologie-basierten Simulationsmodellen stellt in diesem Zusammen-hang einen modernen Ansatz dar, um a priori Vorhersagen über die Altersabhängigkeit der Pharmakokinetik zu machen. Derartige Simulationen bieten sich in besonderer Weise für die systematische Untersuchung antiviraler Therapien an, da hierfür die Kenntnis der Pharmakokinetik eine übergeordnete Bedeutung hat. Daher sollte im Rahmen der vorliegenden Arbeit die Möglichkeit untersucht werden, ob die antivirale Pharmakotherapie pädiatrischer Patienten mithilfe von Simulationen optimiert werden kann. Ausgehend von einer durchgeführten Fallstudie wurde das acyclische Nucleotidanalogon Cidofovir als klinisch relevanter Arzneistoff für diese Untersuchung ausgewählt. In einem ersten Schritt wurde die Pharmakokinetik von Cidofovir bei pädiatrischen Patien-ten im Rahmen einer klinischen Studie untersucht. Hierfür wurde eine neue HPLC-MS/MS-Methode zur Quantifizierung von Cidofovir entwickelt und validiert. Insgesamt zehn Konzentrationszeitprofile von neun verschiedenen Patienten konnten gewonnen und analysiert werden. Begleitend zu dieser klinischen Studie wurde mithilfe eines physiologie-basierten Modells die individuell erwartete Pharmakokinetik von Cidofovir bei den untersuchten pädiatrischen Patienten simuliert. Auf diesem Weg konnten die ermittelten pharmakokinetischen Parameter der realen Patienten mit den simulierten Parametern der virtuellen Patienten verglichen werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das physiologie-basierte pharmakokinetische Modell die individuelle systemische Exposition der Kinder vorhersagen kann. A priori Simulationen mithilfe des Modells ermöglichen auf diesem Weg eine altersgerechte Do-sierung für zukünftige pädiatrische Patienten, die eine antivirale Therapie mit Cidofovir benötigen. Although it is known that maturation- and growth processes may affect the pharmacokinetic and the pharmacodynamic characteristics of an administered drug in paediatric patients, sufficient information for a great number of pharmcotherapeutic treatments is still lacking. Therefore, the health care policy of the European Union has decided to obligate the pharmaceutical industry to conduct clinical trials with paediatric patients for the application of new marketing authorisations. However, the successful accomplishment of these clinical trials depends on the optimal use of prior knowledge. In this regard, the introduction of physiologically-based pharmacokinetic modelling represents a modern approach for the a priori simulation of age-dependent pharmacokinetic properties. Especially for the antiviral pharmacotherapy the application of simulations appears to be appropriate, due to the fact that the cognition of pharmacokinetic parameters is of superior interest in this context. Thus, the research question whether the antiviral pharmacotherapy of paediatric patients can be optimised by means of physiologically-based pharmacokinetic modelling should be investigated within this thesis. On the basis of a conducted case study cidofovir, an acyclic nucleotide analogue with a broad antiviral spectrum was chosen as relevant example for clinically applied antiviral drugs. The initial step was the investigation of the pharmacokinetic properties of cidofovir in paediatric patients within the framework of a clinical trial. For this purpose, a new HPLC-MS/MS-method for the quantification of cidofovir was developed and validated. In total ten concentration-time profiles from nine individual patients could be obtained and analysed. In addition the expected individual pharmacokinetic properties of these patients were simulated using a physiologically-based modell for cidofovir. Subsequently, the pharmacokinetic parameters derived from the real patients could be compared with the simulated parameters from the virtual patients. The presented results indicate that simulations based upon the physiologically-based pharmacokinetic modell for cidofovir are adequate to predict the individual systemic exposure in children. Used for individual a priori simulations this modell is dedicated to guide and to facilitate an age-appropriate dosing for future paediatric patients requiring an antiviral cidofovir therapy.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Dokument erstellt am:	21.01.2009
Dateien geändert am:	14.01.2009
Promotionsantrag am:	12.11.2008
Datum der Promotion:	03.12.2008