Dokument: Genexpressionsanalysen der gesunden hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie unter Therapie mit Imatinib

Titel:	Genexpressionsanalysen der gesunden hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie unter Therapie mit Imatinib
Weiterer Titel:	Gene expression analysis of healthy hematopoietic stem and progenitor cells of patients on therapy with imatinib
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=16660
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20101103-112703-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kremer, Nathalie [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,58 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 02.11.2010 / geändert 02.11.2010
Beitragende:	PD Dr. Kronenwett, Ralf [Betreuer/Doktorvater] Cupisti, Kenko [Gutachter]
Stichwörter:	Imatinib CML Genexpressionsanalysen Microarrays
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Therapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) mit Imatinib hat aufgrund ihrer Effizienz die konventionellen Chemotherapeutika abgelöst. Abgesehen von der Hemmung der BCR-ABL Tyrosinkinase hat Imatinib jedoch auch einen hemmenden Effekt auf andere Tyrosinkinasen wie ABL, c-KIT und PDGF-R alpha und beta, die involviert sind in Differenzierung, Proliferation und DNA-Reparatur der hämatopoetischen Stammzellen. Eine Hemmung dieser Tyrosinkinasen könnte daher eine funktionelle Störung der Hämatopoese hervorrufen oder sogar in sekundären zytogenetischen Aberrationen resultieren. Letztere wurden bereits in einer kleinen Zahl von Patienten beobachtet, die sich in Behandlung mit Imatinib befinden. Es wurden daher Genexpressionsprofile verglichen von immunmagnetisch isolierten CD34-positiven Knochenmarkszellen von sechs Gesundspendern mit gesunden CD34-positiven Knochenmarkszellen von acht CML Patienten in chronischer Phase in molekularer Remission unter Imatinib. Die gesamtzelluläre RNA der isolierten CD34-positiven Zellen wurde verwendet um Biotin-markierte cRNA zu generieren. Diese wurde auf Affymetrix HG-Focus Chips hybridisiert, auf denen ungefähr 8500 Gene repräsentiert waren, die ein breites Spektrum unterschiedlicher funktioneller Gruppen abdecken. Nach Auswertung der Daten mittels der Significance Analysis for Microarrays (SAM) sowie hierarchischem Clustering zeigte sich, dass die CD34-positiven Zellen der Patienten mit CML unter Imatinib-Therapie keine differentielle Genexpression zeigten im Vergleich zu den Zellen gesunder Spender ohne Imatinib-Behandlung. Es gab daher keinen Hinweis auf transkriptionelle Veränderungen von Genen, die in DNA-Reparatur oder Onkogenese involviert sind, was die Vermutung unterstützt, dass die beobachteten sekundären zytogenetischen Aberrationen unter Imatinib-Therapie nicht durch den Tyrosinkinaseinhibitoren selbst verursacht werden. Unsere Daten weisen darauf hin, dass Imatinib als Ersttherapeutikum der Wahl die Hämatopoese funktionell nicht klinisch relevant beeinträchtigt. Treatment of chronic myelogenous leukemia (CML) with Imatinib has shown its efficacy and superiority to conventional therapies. Beside inhibition of BCR-ABL Imatinib also has inhibitory effects on other tyrosine kinases such as wild-type ABL, c-KIT and platelet-derived growth factor receptors (PDGF-R) alpha and beta which play a role in differentiation and proliferation of hematopoietic stem cells and are involved in DNA repair mechanisms. Inhibition of these tyrosine kinases might therefore result in functional disturbance of hematopoiesis or even in secondary karyotypic abnormalities. The ladder of which have been found in a small number of patients receiving imatinib as a first-line therapy. Therefore, we compared gene expression profiles of immunomagnetically isolated CD34+ bone marrow (BM) cells from six healthy volunteers with Ph negative CD34+ cells from BM of eight patients (6 males, 2 females; median age: 52 years, range: 25–68 years) with Ph positive CML in chronic phase who reached major molecular remission during imatinib therapy (400 mg/day; 28 months (range: 11–39 months). Total RNA from isolated CD34+ cells was used to generate biotin-labeled cRNA. Labeled cRNA was hybridized to Affymetrix HG-Focus GeneChips covering approximately 8500 genes representing a broad spectrum of different functional groups. After data analysis using the Significance Analysis for Microarrays (SAM) as well as hierarchical clustering we found that CD34+ cells of patients receiving imatinib showed no significantly differentially expressed genes in comparison to CD34+ cells of healthy volunteers in vivo. There was no evidence for transcriptional changes of genes involved in DNA repair or oncogenesis supporting the view that secondary chromosomal aberrations in Ph negative hematopoiesis observed during imatinib therapy might not be induced by the tyrosine kinase inhibitor itself. Our data suggest that imatinib as first-line therapy might not result in a major functional disturbance of Ph negative hematopoiesis.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	03.11.2010
Dateien geändert am:	02.11.2010
Promotionsantrag am:	01.06.2010
Datum der Promotion:	14.10.2010