Dokument: Intracellular Networks: A Computational Systems Biology Perspective

Titel:	Intracellular Networks: A Computational Systems Biology Perspective
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=40728
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20161222-114651-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sadat Khonsari, Armin [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,28 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.12.2016 / geändert 15.12.2016
Beitragende:	Kollmann, Markus [Gutachter] Prof. Dr. Lercher, Martin [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Computational systems biology has emerged as a promising new biological field which studies the complexity of biological systems as a whole by integrating mathematical, computational and experimental approaches. The two applications presented in this thesis are concerned with different aspects of intracellular networks, elucidating the wide range of topics within this field. In the first part the regulation of metabolic networks of fast growing microbes under fluctuating environmental nutrient availability is explored. Fast growth represents an effective strategy for microbial organisms to survive in competitive environments. To accomplish this task, cells must adapt their metabolism to changing nutrient conditions in a way that maximizes their growth rate. However, the regulation of the growth related metabolic pathways can be fundamentally different among microbes. Therefore, it was asked whether growth control by perception of the cell’s intracellular metabolic state can give rise to higher growth than by direct perception of extracellular nutrient availability. The results of the computer simulation indicate that the intracellular perception is advantageous under situations where the up and down regulation of pathways cannot follow the fast changing nutrient availability in the environment. In this case, optimal regulation ignores any other nutrients except the most preferential ones, in agreement with the phenomenon of catabolite repression in prokaryotes. As a result, species that rely on intracellular perception gain a relevant fitness advantage in fluctuating nutrient environments, which enables survival by outgrowing competitors. The second part focuses on the network inference of gene regulatory networks (GRN) and signal transduction networks (STN) from perturbation data. An important aspect in understanding organisms on a cellular level is the knowledge about the exact causal interaction network between biochemical components inside the cell. The inference of these GRN or STN exclusively from variations in the abundance of mRNA or phospho-proteins, respectively, in response to perturbations is experimentally more feasible on one hand but challenging due to high measurement noise on the other hand. Here, a novel machine learning technique in the field of network inference has been developed, which overcomes Gaussian measurement noise despite of only a few replicate experiments. The technique is based on the theory of probabilistic principle component analysis applied to partial correlations, which leads to a dimensionality reduction of the network inference problem. Knowledge about the structure of GRN and STN builds the groundwork for predictive models, which can be used to find new therapeutic targets in diseased cells or help to reprogram organisms in biotech applications. Computational systems biology hat sich als vielversprechendes neues Gebiet der Biologie etabliert, das durch die Integration mathematischer, computergestützter und experimenteller Ansätze die Komplexität biologischer Systeme als Ganzes untersucht. Die zwei in dieser Arbeit beschriebenen Anwendungen beschäftigen sich jeweils mit unterschiedlichen Aspekten von intrazellulären Netzwerken, was die Breite der unterschiedlichen Themen in diesem Gebiet verdeutlicht. Im ersten Teil wird die Regulation von metabolischen Netzwerken von schnell wachsenden Mikroben in einer sich verändernden Nährstoffumgebung untersucht. Für mikrobielle Organismen in Konkurrenzsituationen stellt ein schnelles Wachstum eine effektive Überlebensstrategie dar. Um diese Aufgabe zu erfüllen, müssen Zellen ihren Stoffwechsel an sich verändernde Nährstoffbedingungen in einer Weise anpassen, die ihre Wachstumsrate maximiert. Jedoch kann bei Mikroben die Regulation von Stoffwechselwegen, die das Wachstum kontrollieren, fundamental unterschiedlich sein. Daher kam die Frage auf, ob eine Wachstumsregulation basierend auf der Wahrnehmung des intrazellulären Stoffwechselzustands zu einem höheren Wachstum führen kann als eine Regulation basierend auf der direkten Wahrnehmung der extrazellulären Nährstoffverfügbarkeit. Die Ergebnisse der Computersimulation zeigen, dass die intrazelluläre Wahrnehmung unter Situationen von Vorteil ist, wo das Herauf- und Herunterregulieren der Stoffwechselwege nicht den schnellen Veränderung der Nährstoffverfügbarkeit in der Umgebung folgen kann. In diesem Fall ignoriert die optimale Regulation alle anderen Nährstoffe mit Ausnahme des am meisten bevorzugten Nährstoffs, übereinstimmend mit dem Phänomen der Katabolitrepression in Prokaryoten. Infolgedessen gewinnen Spezies, die sich auf die intrazelluläre Wahrnehmung verlassen, einen Fitnessvorteil in fluktuierenden Nährstoffumgebungen, sodass das Überleben durch das Überwachsen der Konkurrenten gewährleistet ist. Der zweite Teil beschäftigt sich mit der Netzwerk-Inferenz von Gen-regulatorischen- Netzwerken (GRN) und Signaltransduktions-Netzwerken (STN) anhand von experimentellen Störungsdaten. Ein wichtiger Aspekt um Organismen auf einer zellulären Ebene zu verstehen, ist das Wissen um das genaue kausale Interaktions-Netzwerk zwischen biochemischen Komponenten innerhalb einer Zelle. Die Inferenz von GRN bzw. STN ausschließlich aus Variationen in der Menge von mRNA bzw. Phosphoproteinen ist zwar experimentell einfacher durchführbar, jedoch wird das Vorhaben durch hohes Messrauschen erschwert. Deshalb wird in der vorliegenden Arbeit eine neuar- tige “Machine Learning” - Methode auf dem Gebiet der Netzwerk-Inferenz entwickelt, die weißes Messrauschen trotz nur weniger Wiederholungsexperimente bewältigt. Die Methode basiert auf der Anwendung der probabilistischen Hauptkomponentenanalyse (PPCA) auf partiellen Korrelationen, was zu einer Verringerung der Dimensionalität des Netzwerk-Inferenz-Problems führt. Das Wissen über die Struktur der GRN und STN bildet die Grundlage für Vorhersagemodelle, die verwendet werden können, um neue therapeutische Targets in erkrankten Zellen zu finden, oder um Organismen in Biotech-Anwendungen neu zu programmieren.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	22.12.2016
Dateien geändert am:	22.12.2016
Promotionsantrag am:	27.07.2016
Datum der Promotion:	12.09.2016