Dokument: Molekulargenetisches Grading bei Brustkrebs: Entwicklung und Validierung eines prognostischen Markers

Titel:	Molekulargenetisches Grading bei Brustkrebs: Entwicklung und Validierung eines prognostischen Markers
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=40302
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20161104-085440-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Pagouras-Reichardt, Constanza [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,67 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.11.2016 / geändert 03.11.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Bölke, Edwin [Gutachter] Prof. Dr. Bojar, Hans [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Ziel der vorliegenden Arbeit war es mit Hilfe der Microarray Technologie die histopathologische Grading-Einteilung von Brustkrebs um eine molekulargenetische Klassifikation zu erweitern. Mittels des statistischen Programms PAM wurde anhand von Genexpressionsdaten eines Kollektivs aus 168 Patientinnen eine Gensignatur erstellt, welche signifikant unterschiedliche Gene für die beiden Gradingklassen G1 und G3 ermittelte (Classifier CP44). Eine genontologische Analyse mittels GOrilla(1) wies den Genen der Liste überwiegend regulatorische Funktionen für die unterschiedlichen Phasen und Prozesse des Zellzyklus nach, sodass hier ein Zusammenhang zum histologischen Grading zu beobachten war. Mithilfe dieser Genliste CP44 konnten anschließend die G2-Tumore des Kollektivs in ein molekulargenetisches Niedrigrisikoprofil (wie G1-Tumore) und ein Hochrisikoprofil (wie G3-Tumore) eingeteilt werden. Der Classifier CP44 wurde folgend zur Validierung auf ein zweites Patientenkollektiv angewandt und seine Performance mit einem bereits etablierten molekulargenetischen Grading-Score GGI (Gene Expression Grade Index von Sotiriou et al.(2)) verglichen. Die prognostische Aussagekraft von CP44 wurde anhand von öffentlich zugänglichen Datensets getestet. Hierzu diente zum einen das Patientenkollektiv EXT1 inklusive Genexpressionsdaten von van de Vijer(3), auf welches wir den Score CP44 angewandten. Nach einer Korrelation zu anerkannten kliniko-pathologischen Merkmalen, wurde die prognostische Vorhersagekraft mittels Überlebenskurven (Gesamtüberleben sowie Krankheitsfreies Überleben) getestet. Dabei wurde die Leistung des Scores CP44 unmittelbar mit der des Score GGI von Sotiriou sowie der 70-Gensignatur von van’t Veer(4) verglichen. In der Überlebensanalyse sowie Analyse des Krankheitsfreien Überlebens des Gesamtkollektivs erbrachten die beiden Scores CP44 und GGI ein annähernd identisches Ergebnis. Ebenso zeigten sich sehr ähnliche Ergebnisse in der Analyse geschichtet auf die drei Grading-Klassen. Bei den G2-Tumoren gelang durch den Score CP44 bei der Aufteilung in die Hoch- und Niedrigrisikoklasse eine deutliche Unterscheidung im Überleben, ebenso wie durch den Score GGI. Auch im Vergleich zur 70-Gensignatur, einer bereits kommerziell verfügbaren prognostischen Gensignatur, erbrachte die Analyse ähnliche Überlebensdaten. Diese Aufteilung der G2-Tumore in eine Hoch- und Niedrigrisikogruppe durch den Classifier CP44 mit entsprechender Unterscheidung im Überleben konnte auch an zwei weiteren externen Datensets nachgewiesen werden. Zusammenfassend stellt die Genliste CP44 einen prognostischen molekulargenetischen Marker in Ergänzung zum histologischen Grading dar, welcher im Vergleich zu zwei anerkannten Scores (GGI und 70-Gensignatur) eine vergleichbare prognostische Leistung erbringt.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	04.11.2016
Dateien geändert am:	04.11.2016
Promotionsantrag am:	24.09.2015
Datum der Promotion:	26.10.2016