Dokument: Tod vor dem Leben? Die Rolle der Apoptose in der humanen, embryonalen Implantation
| Titel: | Tod vor dem Leben? Die Rolle der Apoptose in der humanen, embryonalen Implantation | |||||||
| Weiterer Titel: | Death before Life? The role of apoptosis in human embryonic implantation | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=39949 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20161020-093853-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr. Böddeker, Sarah Jean [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. Alexandra P. Hess [Gutachter] Prof. Dr. Peter Proksch [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die embryonale Implantation (Einwandern und Einnistung) in die innere Wand des weiblichen Uterus (genannt Endometrium) als eine Grundvoraussetzung für eine darauf folgende erfolgreiche Schwangerschaft benötigt einen gut entwickelten Embryo, ein rezeptives (aufnahmebereites) Endometrium mit differenzierten epithelialen und stromalen Zellen und einen hoch abgestimmten molekularen Dialog zwischen Embryo und mütterlichen Endometrium. Wir stellten die Hypothese auf, dass der programmierte Zelltod in Form von Apoptose mütterlicher, endometrialer Epithel- (EEZ) und Stromazellen (ESZ), hervorgerufen durch den Embryokontakt, eine entscheidende Rolle dabei spielt, dem Embryo den Weg in das mütterliche System zu ebnen, sowie die Implantationstiefe zu regulieren.
Syndecan-1 (Sdc-1) ist ein Zelloberflächenmolekül, dass auf endometrialen Zellen exprimiert wird und während des Implantationsfensters, dem Zeitpunkt innerhalb des Menstruationszyklus, in dem das Endometrium aufnahmebereit für den Embryo ist, stark hochreguliert wird. Sdc-1 wirkt als Ko-Rezeptor für Zytokine, kann aber auch Apoptose-regulierende Signalwege direkt beeinflussen. Eine veränderte Sdc-1 Expression wurde bereits mit Schwangerschaftserkrankungen in Verbindung gebracht, welche wiederum mit einer unzureichenden Implantation assoziiert werden. Aus diesem Grund ist ein Einfluss von Sdc-1 auf die Implantation durch Regulierung von EEZ und ESZ Apoptose höchstwahrscheinlich. EEZ und ESZ Linien wurden in vitro kultiviert und Gegenstücke mit einem stabilen Sdc-1 knock down (kd) generiert. ESZ wurden weiterhin durch Hormone dezidualisert, um den in vivo Zustand eines rezeptiven Endometriums nachzuahmen. Es wurde eine Behandlung mit den vier Zytokinen Interleukin (IL)-1β, Interferon (IFN)-γ, Tumornekrosefaktor (TNF)-α, transforming growth factor (TGF)-β1, sowie einem anti-Fas Antikörper (IITT+F) als adäquates Modell, um einen Embryokontakt nachzubilden, angewandt. Undezidualiserte ESZ offenbarten eine Resistenz gegenüber Apoptose durch IITT+F, welche durch Dezidualisierung aufgehoben wurde, während ESZ mit Sdc-1 kd unabhängig einer Dezidualisierung sensitiv gegenüber dem apoptotischen Signal waren. Der Sdc-1 kd führte zu einer höheren Auslösbarkeit der Apoptose in EEZ und ESZ und dies wurde mit einer veränderten Expression pro- und anti-apoptotischer Proteine, z.B. der inhibitor of apoptosis Familie, dem pro-apoptotischen Bad und den Todesrezeptoren FasR und TRAIL R, in Verbindung gebracht. Die Apoptoseresistenz der undezidualisierten ESZ wurde mit einer konstitutiven Aktivität des pro-survival Signalmoleküls Akt in Verbindung gebracht und dementsprechend führte eine Dezidualisierung und der Sdc-1 kd, wodurch Apoptose ermöglicht wurde, zu einer De-aktivierung von Akt. Zusammenfassend leiten EEZ und ESZ die Apoptose nach in vitro Behandlung mit embryonalen Stimuli ein, was auf eine mögliche Rolle mütterlicher Apoptose während der Implantation hinweist. Weiterhin scheint Sdc-1 das apoptotische Signal abzumildern, was darauf schließen lässt, dass Sdc-1 ein äußerst wichtiger Faktor für eine erfolgreiche Schwangerschaft ist, der die Implantation durch Regulierung endometrialer Apoptose beeinflusst. Dies ist gerade auch in Hinsicht auf die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien für die Geburtshilfe und Reproduktionsmedizin von immenser Bedeutung.Embryo implantation (invasion and nidation) into the inner wall of the female uterus constituted by the endometrium is the perquisite for following successful pregnancy. It requires a good quality embryo, a receptive endometrium of highly differentiated epithelial and stromal cells and a synchronized molecular dialog between embryo and maternal endometrium. We hypothesized that programmed cell death (apoptosis) of maternal endometrial epithelial (EEC) and stromal (ESC) cells as a consequence of the embryo contact plays a crucial role in pioneering the embryos entrance into the maternal system and in regulation of the implantation depth. Syndecan-1 (Sdc-1) is a cell surface molecule expressed on endometrial cells and highly upregulated in the window of implantation, characterizing the time period of the menstrual cycle with the endometrium only being receptive for the embryo implantation. Sdc-1 functions as a co-receptor for cytokines but also directly influences signaling pathways, such as regulators of apoptosis. An altered Sdc-1 expression was already correlated with pregnancy disorders, which in turn have been associated with an insufficient implantation. Therefore, an involvement of Sdc-1 in the implantation process via regulation of EEC and ESC apoptosis is most likely. EEC and ESC lines were cultivated in vitro and pendants with a stable Sdc-1 knock downs (kd) were generated. ESCs were further decidualized with hormones to achieve the in vivo situation of a receptive endometrium. Treatment with the four cytokines interleukin (IL)-1β, interferon (IFN)-γ, tumor necrosis factor (TNF)-α, transforming growth factor (TGF)-β1 as well as an anti-Fas antibody (IITT+F) were applied as a suitable model to mimic embryo contact. Non-decidualized ESCs revealed a resistance toward apoptosis induced by IITT+F, which was reversed upon decidualization, whereas ESCs with Sdc-1 kd were sensitive to the apoptotic signal independent of decidualization. Sdc-1 kd led to a higher apoptotic inducibility in ESCs and EECs, which was correlated with an altered expression of pro- and anti-apoptotic proteins, in particular the inhibitor of apoptosis family and pro-apoptotic Bad, as well as death receptors FasR and TRAIL R. The apoptotic resistance of non-decidualized ESCs was associated with a sustained activation of the pro-survival signaling molecule Akt and according to this decidualization and Sdc-1 kd, which facilitates the induction of apoptosis, deactivates Akt. Taken together, EECs and decidualized ESCs induce apoptosis after in vitro treatment with embryonic stimuli, indicating a potential role for maternal apoptosis during implantation. Furthermore, Sdc-1 seems to attenuate the apoptotic signal, suggesting that Sdc-1 may act as a crucial factor for successful pregnancy affecting implantation via regulating endometrial apoptosis. Especially with regards to the development of novel therapeutic strategies for obstetrics and reproductive medicine this is of immense importance. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 20.10.2016 | |||||||
| Dateien geändert am: | 20.10.2016 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 27.04.2015 | |||||||
| Datum der Promotion: | 26.10.2015 |
