Dokument: Development and Application of Hybrid Quantum Mechanical/Molecular Mechanical Methods with an Emphasis on the Implementation of a Fully Polarizable Model

Titel:	Development and Application of Hybrid Quantum Mechanical/Molecular Mechanical Methods with an Emphasis on the Implementation of a Fully Polarizable Model
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=39939
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20161017-115554-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Boulanger, Eliot [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,98 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.10.2016 / geändert 17.10.2016
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Die vorliegende Doktorarbeit befasst sich mit der weiteren Entwicklung und mit Anwendungen der quantenmechanischen/molekülmechanischen (QM/MM) Methode. Der Schwerpunkt lag auf der Entwicklung eines polarisierbaren Einbettungs-Schemas unter Verwendung eines auf Drude Oszillatoren (DO) basierenden Kraftfeldes als MM Komponente, in Kombination mit beliebigen QM Methoden. Dabei wurde ein effizientes Verfahren implementiert, mit dem die Polarisation in den QM und MM Regionen gleichzeitig konvergiert werden kann. Weitere Verbesserungen konnten erreicht werden durch Kopplung dieses Ansatzes mit einem Lösungsmittel-Grenzpotential (boundary potential, BP), wobei die entfernte Solvens- Umgebung implizit durch ein polarisierbares Dielektrikum dargestellt wird, was die Zahl der Freiheitsgrade deutlich verringert. Die QM/MM-DO/BP Implementierung umfasst zwei verschiedene Versionen von Lösungsmittel-Grenzpotentialen, zum Einsatz in molekulardynamischen Simulationen (GSBP) und in Geometrieoptimierungen (SMBP). Diese Methoden erlauben die Einbeziehung von langreichweitigen elektrostatischen Wechselwirkungen im Rahmen eines vollständig polarisierbaren dreilagigen QM/MM-DO/BP Ansatzes. Unter Verwendung des neuen Codes und der vor kurzem publizierten polarisierbaren CHARMM Kraftfelds für Proteine konnten wir die erste QM/MM-DO Studie von enzymatischen Reaktionen mit polisierbarer Einbettung durchführen. Dabei mussten zuerst einige technische Probleme gelöst werden, im Hinblick auf das Konvergenzverhalten in Systemen mit einer großen Zahl von polarisierbaren MM Atomen und der Behandlung der Polarisation an der QM/MM Grenze beim Schneiden kovalenter Bindungen. Die Konsistenz unseres QM/MM-DO Modells wurde an einigen kleinen Testsystemen durch Vergleiche mit QM Rechnungen validiert. QM/MM-DO Rechnungen an den enzymatischen Reaktionen in Chorismat-Mutase und p-Hydroxybenzoat- Hydroxylase ergaben Polarisationseffekte auf die Barrieren im Bereich von 5 bis 20%. Weiterhin waren wir an der Implementierung von intrinsischen Reaktionskoordinaten (IRC) für große QM/MM Systeme beteiligt, unter Verwendung eines mikroiterativen Ansatzes, bei dem die IRC-Rechnung auf eine Untergruppe vom Atomen beschränkt ist und die Umgebung in jedem Schritt durch eine Geometrieoptimierung relaxiert wird. Für geeignet gewählte Untergruppen funktioniert diese IRC-Methode gut. Wir waren auch an der Entwicklung einer Methode zur QM/MM Berechnung freie Energien beteiligt, die ein effizientes „low-level“ Sampling mit periodischen „high-level“ Energieberechnungen kombiniert (Dual Hamiltonian Free Energy Perturbation, DH-FEP). Die Vorzüge der DH-FEP Methode konnten für kleine Testsysteme und für zwei enzymatische Reaktionen gezeigt werden. Im Bereich der Anwendungen wurde eine Standard-QM/MM-Studie zur Baeyer-Villiger- Reaktion in Phenylaceton-Monooxygenase durchgeführt, mit einem Fokus auf der Rolle der Aminosäuren im aktiven Zentrum. Untersucht wurden deren mögliche Konfigurationen und Relevanz sowie die Funktion eines zusätzlichen Wassermoleküls. Eine weniger konventionelle QM/MM Anwendung betraf die Energiedissipation eines HCN Tetramers in Wasser im heißen Grundzustand nach Relaxation aus dem angeregten Zustand, im Rahmen einer theoretischen Studie zu möglichen Reaktionspfaden bei der prebiotischen Synthese von Purinen. This thesis presents work on the hybrid quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) method, both on development and applications. The main focus was on developing a polarizable embedding scheme using the Drude Oscillator (DO) polarizable force field as MM component, in combination with any QM method. An efficient procedure was implemented to obtain the proper polarization state of the QM and MM parts of the system simultaneously. Further improvements could be achieved by coupling this approach with solvent boundary potentials (BPs) making use of an implicit representation of the distant solvent environment through a polarizable dielectric continuum, which reduces the number of degrees of freedom substantially. The QM/MM-DO/BP implementation covers the generalized solvent boundary potential (GSBP) for molecular dynamics simulations and the solvated macromolecule boundary potential (SMBP) for geometry optimizations. These approaches account for longrange electrostatic interactions in a fully polarizable three-layer QM/MM-DO/BP framework. Making use of our new code and the recently published polarizable version of the CHARMM force field for proteins, we performed the first QM/MM-DO study of enzymatic reactions with polarizable embedding. This involved resolving several technical issues, with regard to the convergence behavior in systems with many polarizable interacting MM atoms and the treatment of polarization at the QM/MM boundary when cutting a covalent bond. We validated the consistency of our QM/MM-DO model for several small test systems through comparisons with full QM results. The QM/MM-DO computations on the enzymatic reactions in chorismate mutase and p-hydroxybenzoate hydroxylase showed polarization effects on the potential energy barriers of the order of 5 to 20%. We participated in the development of an intrinsic reaction coordinate (IRC) method capable of tackling large QM/MM systems by using a microiterative approach, in which the IRC treatment is applied to a subset of atoms and the remainder of the environment is relaxed by geometry optimization at every step. The method was shown to work well for suitably chosen IRC subsets. We also participated in the development of a QM/MM free energy method that combines efficient low-level sampling with infrequent high-level energy evaluations in a Dual Hamiltonian Free Energy Perturbation (DH-FEP) approach, the merits of which were demonstrated both for small test systems and for two enzymatic reactions. On the application side, we performed a standard QM/MM study on the Baeyer-Villiger reaction catalyzed by phenylacetone monooxygenase, with emphasis on the role of the activesite residues. We explored their possible configurations, identified the most relevant of these residues, and addressed the role of an extra water molecule in the active site. We also carried out a less conventional QM/MM application by computing the energy dissipation in aqueous solution of a hot ground state obtained after relaxation from an electronically excited state of a HCN tetramer, in the context of a theoretical study that aimed at establishing a photochemical pathway for the prebiotic synthesis of purines.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	17.10.2016
Dateien geändert am:	17.10.2016
Promotionsantrag am:	22.09.2014
Datum der Promotion:	03.12.2014