Dokument: HAX1 - ein psoriasis-assoziiertes Gen
| Titel: | HAX1 - ein psoriasis-assoziiertes Gen | |||||||
| Weiterer Titel: | HAX1 - a psoriasis-associated Gene | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=5313 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20070806-112727-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Hippe, Andreas [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Homey, Bernhard [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Ernst, Joachim F. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Psoriasis, Apoptose, Wundheilung, Zellmotilität, Zytoskelett | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Psoriasis ist eine chronisch rezidivierende Autoimmunkrankheit der Haut an der rund 2% der Bevölkerung erkranken. Die Pathogenese der Erkrankung ist immer noch weitgehend unbekannt. Die psoriatische Epidermis ist durch ein Infiltrat von Immunzellen gekennzeichnet und es wird angenommen, dass eine Störung der „Memory“ (oder Gedächtnis)-T-Zellen für den Phänotyp der Erkrankung verantwortlich ist. Weiterhin ist auch die Funktion von Keratinozyten gestört. Dies äußert sich in der Differenzierungsstörung mit Parakeratose sowie verstärkter Keratinozytenproliferation, die zu einer Verdickung der Epidermis führt (Hyperkeratose). Die verstärkte Proliferation der Keratinozyten führte zur Hypothese, dass die Keratinozyten sich in einem un- oder fehlkontrolliertem Wundheilungszustand befinden. In einem Mausmodell mit konstitutiv aktiviertem STAT3 konnte gezeigt werden, dass dieser für Wundheilungsprozesse wichtige Transkriptionsfaktor einen psoriasisartigen Hautphänotyp auslöst.
Vorarbeiten in unserer Arbeitsgruppe zeigen, dass das HAX1-Gen in psoriatischer Haut überexprimiert wird. Es wird angenommen, dass die Funktion von HAX1 aufgrund zahlreicher Interaktionspartner anti-apoptotisch ist, aber auch die Dynamik des Aktinzytoskeletts beeinflusst. Weiterhin wird die Beteiligung von HAX1 bei der Entstehung und/oder des Transports von "clathrin-coated" Vesikeln diskutiert. In dieser Arbeit wurde zum ersten Mal gezeigt, dass das murine Ortholog Hax1, hauptsächlich in Epithelien, Endothelien und Muskelzellen exprimiert wird. Außer-dem konnte eine partielle Kolokalisation von murinem und humanem HAX1 mit Mitochondrien nachgewiesen werden. Im humanen System kolokalisiert HAX1 außerdem mit Aktinfilamenten. Funktionell konnte mit Hilfe von RNAi-Experimenten gezeigt werden, dass ein Verlust von HAX1 keinen signifikanten Einfluss auf die Aktivität von Caspase 3 nach einer Apoptoseinduktion hatte. In einem in vitro Wundheilungsassay behinderte der Verlust von HAX1 allerdings die Repara-turkapazität von Keratinozyten und führte zu einer signifikant reduzierten Zellmoti-lität. In Zellen des Wundrandes assoziierte HAX1 mit Aktin in den Lamellipodien. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass HAX1 die Repa-raturkapazität und Zellmotilität von Keratinozyten beeinflusst. Durch diese Er-kenntnisse liefert die Überexpression von HAX1 in der Epidermis von psoriati-schen Läsionen wichtige Hinweise für die Hypothese dysregulierter Wundhei-lungsprozesse im Rahmen der Psoriasis vulgaris. Weitere Studien, die zeigen wie der Verlust von HAX1 Aktinzytoskelettdynamiken unterbindet werden wichtig sein, um den exakten molekularen Mechanismus der Rolle von HAX1 in der Psoriasis und der Wundheilung aufzuklären.Psoriasis is a chronic autoimmune disease with a prevalence of 2% among the population. The pathogenesis of the disease is not completely understood. The psoriatic epidermis is infiltrated by immune cells and it is hypothesized that a disorder of memory T-cells is responsible for the phenotype of this disease. An alternate hypothesis also proposes it to be due to a malfunction in keratinocytes. Psoriasis is characterized by inhibition of terminal differentiation thus leading to a thicker epidermis, as well as to parakeratosis. The strong proliferation of keratinocytes as observed in psoriasis lead to the hypothesis that keratinocytes are in a state of dysfunctional wound healing. Experiments in a mouse model with a constitutively activated STAT3 (a transcription factor factor associated with wound healing) showed induction of a psoriasis-like phenotype. Previous studies in our group showed, that HAX1 is highly expressed in psoriatic skin. Based on the interaction partners of HAX1 its putative role in apoptosis and in cytoskeleton dynamics is proposed. Further its involvement in development and transport of clathrin-coated vesicles is discussed. In this work it has been shown for the first time that the murine orthologue Hax1, is mainly expressed in endothelial, epithelial and smooth muscle cells. In the present study, a partial co-localization of murine and human HAX1 with mitochondria was observed, and a co-localisation of actin with human HAX1 is demonstarted. Using RNAi mediated experiments, it was observed that a loss of HAX1 had no significant effect on activity of Caspase 3 subsequent to the induction of apoptosis. However an in vitro wound healing assay post RNAi mediated loss of HAX1 diminished wound closure. In addition, a co-localization of HAX1 and actin in lammelipodia (at the edge of the wound) was observed. Thus this study demonstrated that HAX1 influences cell motility in keratinocytes and that a loss of HAX1 was responsible for dysfunctional wound healing of keratinocytes. Interestingly the overexpression of HAX1 in the epidermis of psoriatic lesions further strengthens the evidence for the hypothesis that the psoriatic phenotype is due to a dysfunctional wound healing of keratinocytes. Further insights into whether a loss of HAX1 abrogates actin cytoskeleton dynamics will be important in elucidating the exact molecular mechanism of HAX1 in psoriasis and wound healing. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 30.07.2007 | |||||||
| Dateien geändert am: | 30.07.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 30.05.2007 | |||||||
| Datum der Promotion: | 02.07.2007 |
