Dokument: Untersuchungen zur Wirkung HE-relevanter Faktoren auf das Zell- und Kernvolumen kultivierter Astrozyten unter besonderer Berücksichtigung der Bedeutung von oxidativ/nitrosativem Stress

Titel:	Untersuchungen zur Wirkung HE-relevanter Faktoren auf das Zell- und Kernvolumen kultivierter Astrozyten unter besonderer Berücksichtigung der Bedeutung von oxidativ/nitrosativem Stress
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=40222
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20161026-082733-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Lachmann, Vera [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,37 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 25.10.2016 / geändert 25.10.2016
Beitragende:	Prof.Dr. Häussinger [Betreuer/Doktorvater] Prof.Dr. Schnitzler [Gutachter]
Stichwörter:	Hepatische Enzephalopathie, Astrozytenschwellung, oxidativ/nitrosativer Stress
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die hepatische Enzephalopathie ist ein komplexes neuropsychiatrisches Krankheitsbild, welches aufgrund eines akuten Leberversagens oder einer vorbestehenden chronischen Lebererkrankung entsteht. Die HE ist die kli¬ni-sche Manifestation eines geringgradigen Hirnödems, das begleitet wird von einer verstärkten Bildung reaktiver Stick- und Sauerstoffspezies. Die Astrozytenschwellung nimmt in der Pathogenese der HE eine zentrale Stelung ein. In kultivierten Astro¬zyten induzieren HE-relevante Faktoren wie Ammoniak, Benzodiazepine, pro-inflammatorische Zytokine und Hypoosmolarität die rasche Bildung reaktiver Stick- und Sauerstoffspezies (RNOS). Da RNOS eine Zellschwellung induzieren können, und eine Zellschwellung andererseits die Bildung von RNOS in Astrozyten auslöst, wurde vermutet, dass HE-relevante Faktoren einen sich selbst verstärkenden Kreislauf zwischen RNOS-Bildung und Zellschwellung in Gang setzen und eine Reihe von für die Pathogenese der HE bedeutsamen Konsequenzen vermitteln. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Hilfe einer Volumenmikroskopiertechnik rasch einsetzende Ver-änderungen des Astrozytenzellvolumens durch HE-relevante Faktoren zeit- und konzentrationsabhängig zu untersuchen und zugrundeliegende molekulare Mechanismen unter besonderer Berücksichtigung von oxida-tiv/nitrosativem Stress zu charakterisieren. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass Ammoniak, Diazepam und die pro-inflammatorischen Zytokine TNF-α, IL-1β und IFN-γ innerhalb eines Beobachtungszeitraums von 20 Minuten eine Zunahme des Astrozytenzellvolumens um 25 % induzieren und dies beglei¬tet wird von einer Kernschwellung vergleichbaren Ausmaßes. Die durch Ammoniak, TNF-α oder Diazepam in¬duzierte Astrozytenschwellung wurde vollständig durch das Antioxidans Epigallocatechingallat verhindert, was auf eine Beteiligung von oxidativ/nitrosativem Stress bei der rasch einsetzenden astrozytären Zellvolumenzu¬nahme hindeutet. Die durch Ammoniak induzierte Astrozytenschwellung ließ sich weiterhin durch Hemmstoffe der Glutaminsynthetase, NADPH-Oxidase oder der NO-Synthasen verhindern. Übereinstimmend mit der bereits in der Literatur beschriebenen durch Ammoniak induzierten NMDA-Rezeptor-, prostanoid- und kalziumvermittelten RNOS-Bildung, wurde die ammoniakinduzierte Astrozyten¬schwellung durch Kalziumchelierung, Inhibitoren des NMDA-Rezeptors und von Zyklooxygenasen gehemmt. Eine rasch einsetzende Zellvolumenzunahme kultivierter Astrozyten wurde auch durch das Kalzium¬ionophor Ionomycin, NMDA, Glutamat und Prostanoiden induziert. Ammoniak vermittelte eine Glutaminsyn¬these-abhängige Schwellung kultivierter Mikroglia, hatte jedoch keine Auswirkungen auf das Zellvolumen kultivier¬ter Neurone. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass die gleichen an der Bildung von oxidativ/nitrosativem Stess in Astro¬zyten beteiligten Signalwege auch in die Induktion einer Astrozytenschwellung involviert sind. Da eine Zell¬schwellung die Bildung reaktiver Stick- und Sauerstoffspezies induziert, und HE-relevante Faktoren RNOS-vermittelt eine Zellschwellung vermitteln, lassen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit eine Relevanz einer wechselseitigen Verstärkung von oxidativ/nitrosativem Stress und Astrozytenschwellung für die Patho¬genese der HE vermuten.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	26.10.2016
Dateien geändert am:	26.10.2016
Promotionsantrag am:	29.07.2011
Datum der Promotion:	19.10.2016