Dokument: Auftreten und Heterogenität von TP53-Mutationen (Exons 5 bis 8) in Magenkarzinomen und korrespondierenden Metastasen

Titel:	Auftreten und Heterogenität von TP53-Mutationen (Exons 5 bis 8) in Magenkarzinomen und korrespondierenden Metastasen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=40199
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20161102-102314-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Mones, Daniela [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,36 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.10.2016 / geändert 24.10.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Baldus, Stephan [Gutachter] Prof. Dr. Stoecklein, Nikolas Hendrik [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Das Magenkarzinom als vierthäufigster Tumor weltweit stellt trotz der in den letzten Jahren vor allem in Europa stetig sinkenden Inzidenz eine häufige Tumorerkrankung insbesondere in Ostasien dar. Problematisch ist vor allem, dass ungefähr die Hälfte der Magenkarzinome in Deutschland aufgrund fehlender Frühsymptome und mangels Screeninguntersuchungen erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird und somit häufig kein kurativer Ansatz mehr möglich ist. Trotz der kontinuierlich verbesserten vor allem chirurgisch dominierten Therapieansätze ist die Prognose daher weiterhin mit 5-Jahres-Überlebensraten von circa 30 % in Deutschland schlecht. TP53 ist ein Tumorsuppressorgen, das als Transkriptionsfaktor eine zentrale Stellung in der Regulation des Zellzyklus, der Apoptose und der Zellalterung inne hat. Ein Funktionsverlust dieses „guardian of the genome“ führt in höchstem Maße zur Zellentartung und somit zur Tumorentstehung, wobei Mutationen im TP53-Gen in ungefähr 50 % aller menschlichen Tumoren zu finden sind. Außerdem ist bekannt, dass innerhalb eines Primärtumors und dessen korrespondierenden Metastasen eine Mutationsheterogenität vorhanden sein kann, mit deren Analyse es möglich ist, die Karzinogenese besser zu verstehen. Insbesondere beim Magenkarzinom liegt die Vermutung nahe, dass die genetische Heterogenität eine korrekte Klassifikation und Prognose bis jetzt erschwert hat. Daher wurde in dieser Arbeit Gewebe von 76 Patienten mit einem diagnostizierten Magenkarzinom und 48 zugehörige Lymphknoten- und drei Fernmetastasen mit Hilfe der DNA-Sequenzierung auf intra- und intertumorale Heterogenität hin untersucht und diese, sowie die Häufigkeit der Mutationen mit den Parametern TNM-Stadium, Grading, Stadium nach AJCC, Subtyp nach Laurén und WHO-Klassifikation korreliert. Es zeigte sich eine intratumorale Heterogenität von 13,2 % aller Fälle (29,4 % an den Tumoren mit TP53-Mutationen), sowie eine intertumorale Heterogenität von 25 % aller Fälle mit Lymphknotenmetastase (48 % der Fälle mit TP53-Mutationen), so dass eine ähnliche Heterogenität wie in kolorektalen Karzinomen vorhanden ist. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass vor allem die intertumorale Heterogenität von TP53-Mutationen in Magenkarzinomen durchaus häufig ist und in Hinblick auf Probenentnahmen zu diagnostischen Zwecken, die am besten aus dem Tumorzentrum erfolgen sollten, beachtet werden muss. Ähnliches gilt für potenzielle neue Therapiekonzepte, die an TP53 und seinem Regelkreis ansetzen. Die insgesamt höhere Homogenität der TP53-Mutationen weist zwar darauf hin, dass diese im Regelfall frühzeitig in der Karzinogenese entstehen, insbesondere der hohe Prozentsatz von 48 % heterogenen Tumoren an allen Tumoren mit Mutation bei der Betrachtung der Patienten mit Lymphknotenmetastase zeigt jedoch, dass TP53-Mutationen auch nur in einem Anteil eines Tumors entstehen oder vorhanden sein können. Mutationsrate und –heterogenität ließen sich am ehesten mit der AJCC-Klassifikation korrelieren; weitere Analysen mit größeren Patientenkollektiven müssen noch größere Klarheit auch im Hinblick auf prognostische Vorhersagen schaffen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pathologie
Dokument erstellt am:	02.11.2016
Dateien geändert am:	02.11.2016
Promotionsantrag am:	28.09.2016
Datum der Promotion:	28.09.2016