Dokument: Analyse der Beeinflussung der EGF-abhängigen zellulären Signalwege durch das Hepatitis C Virus

Titel:	Analyse der Beeinflussung der EGF-abhängigen zellulären Signalwege durch das Hepatitis C Virus
Weiterer Titel:	Analysing the influences exerted by Hepatitis C Virus on cellular EGF-dependent signalling pathways
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=39087
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160728-105845-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Weitz, Tim [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,21 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 27.07.2016 / geändert 27.07.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Bode, Johannes [Betreuer/Doktorvater] PD Dr. med. Reifenberger, Julia [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Auch über 20 Jahre nach seiner Identifikation gilt das Hepatitis C Virus mit einer geschätzten Infektionsrate von weltweit etwa 170 Millionen Menschen und einer Chronifizierungsrate von über 70 % als einer der wichtigsten Erreger chronischer Lebererkrankungen. Häufige Spätfolge einer chronischen Infektion ist die Leberzirrhose, mit einem erhöhtem Risiko ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln. Erst jüngst konnte die bisherige nebenwirkungsreiche und begrenzt effektive Standardtherapie mit pegylierten Interferonen und Ribavirin durch Einführung neuer direkt antiviral wirkender Substanzen ergänzt werden, wobei die mögliche Entwicklung von Resistenzen in der Zukunft noch nicht einzuschätzen ist. Nach wie vor werden die Therapieerfolge eingeschränkt durch eine begrenzte Effektivität, niedrige Toleranz, Resistenzentwicklung und die hohen Kosten. Als obligat intrazellulärer Parasit ist das Hepatitis C Virus in sämtlichen Schritten seines Replikationszyklus auf die Infrastruktur der Wirtszelle angewiesen. Um eine persistierende Infektion zu ermöglichen und in der Wirtszelle zu verbleiben, muss das Hepatitis C Virus eine mit dem Überleben der Wirtszelle nicht zu vereinbarende Schädigung derselben verhindern. Diverse zelluläre Signalwege, die eine Rolle in der Regulation des Zellzyklus und der antiviralen Abwehr spielen, werden daher durch das Hepatitis C Virus auf komplexe Weise beeinflusst. Bereits mehrfach wurden Eingriffe von HCV in die EGFR-abhängige Signalvermittlung, die für zentrale Prozesse im Lebenszyklus epithelialer Zellen wie Proliferation und Proteinsynthese, Differenzierung und Apoptose essentiell ist, nachgewiesen. Ausgangspunkt der vorliegenden Dissertation war die Beobachtung, dass HCV durch proteolytische Spaltung von TC-PTP die Zelle gegenüber EGF-Stimuli sensitiviert und dadurch eine verstärkte EGF-induzierte Aktivierung von Akt und PLCγ sowie eine Steigerung der basalen Aktivierung von Akt erreicht. Unter Verwendung spezifischer Inhibitoren wurde analysiert, welche Relevanz die Aktivität des PI3K/Akt-Signalwegs und von PLCγ für die effiziente Replikation von HCV in hoher Menge hat. Es konnte nachgewiesen werden, dass die enzymatischen Aktivitäten des EGFR und der PI3K für die Replikation von HCV nicht erforderlich sind und lediglich auf RNA-Ebene bei der EGF-induzierten Steigerung der viralen Replikation eine Rolle spielen. Dagegen ist die Kinase-Aktivität von Akt sowohl für eine hohe Replikationsrate des viralen Genoms, als auch für die suffiziente Expression der HCV-Proteine essentiell. Inhibitoren der Akt-Aktivierung oder der Akt nachgeschalteten Signalmoleküle könnten möglicherweise in der zukünftigen Therapie der Hepatitis C eine Rolle spielen. Desweiteren wurde der Nachweis erbracht, dass die Aktivität von PLCγ für die virale Replikation nicht notwendig ist und sie eventuell sogar geringfügig senkt. Die zuvor beobachtete gesteigerte Aktivierung von PLCγ durch HCV hat also nicht das Ziel, dessen Replikationsrate zu steigern, sondern verfolgt einen anderen nicht näher bekannten Zweck. Diese Ergebnisse liefern möglicherweise einen Beitrag zu einer präziseren Einschätzung der Bedeutung der wachstumsfaktorabhängigen Signalwege für das Hepatitis C Virus.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	28.07.2016
Dateien geändert am:	28.07.2016
Promotionsantrag am:	12.03.2015
Datum der Promotion:	30.06.2016