Dokument: Regulation of insulin secretion - Role of pancreatic NMDA receptors in beta cell function

Titel:	Regulation of insulin secretion - Role of pancreatic NMDA receptors in beta cell function
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38934
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160713-111632-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Otter, Silke [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 269 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.07.2016 / geändert 13.07.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Lang, Philipp A. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Pankreatische Inseln stellen den endokrinen Teil des Pankreas dar und bestehen aus bis zu fünf unterschiedlichen endokrinen Zelltypen. Die Blutglukosekonzentration im Körper ändert sich nur innerhalb eines sehr geringen Bereichs und wird streng kontrolliert primär durch die Sekretion und Wirkung von pankreatischen Hormonen (Glukosehomöostase). Unter den pankreatischen endokrinen Zelltypen haben Betazellen eine besondere Funktion, da sie Insulin, ein Blutzucker senkendes Hormon produzieren und sekretieren. Inadäquate Insulinsekretion, ausgelöst durch eine Fehlfunktion der Betazellen, kann zu schwerwiegenden akuten sowie Langzeit Konsequenzen führen. Eine Insulinsekretion, die zu gering ist um den körperlichen Bedarf an Insulin zu decken, resultiert in erhöhten Blutglukosewerten (Hyperglykämie) was letztendlich zu der Stoffwechselkrankheit Diabetes mellitus führen kann. Ist die Menge an sekretiertem Insulin hingegen unverhältnismäßig hoch, kann die Blutglukosekonzentration unter den physiologischen Bereich fallen (Hypoglykämie). Um eine adäquate Menge an Insulin zu sekretieren, müssen Betazellen Nährstoffe wahrnehmen sowie eine Vielzahl von Signalmolekülen, wie zum Beispiel Neurotransmitter und andere pankreatische Hormone, empfangen. Während meiner Doktorarbeit habe ich an der Regulation der Insulinsekretion von pankreatischen Betazellen gearbeitet. In der Vergangenheit konnten Studien zeigen, dass der exzitatorische Neurotransmitter Glutamat eine wichtige Rolle für die Funktion und das Überleben von pankreatischen Inseln spielt. Glutamat kann die Hormonsekretion des Pankreas, sowohl intrazellulär als auch extrazellulär, beispielsweise durch Bindung an Glutamatrezeptoren beeinflussen. NMDA Rezeptoren (NMDAR) sind ionotrope Glutamatrezeptoren, welche weitreichend im zentralen Nervensystem exprimiert sind. Es ist bekannt, dass NMDAR auch in pankreatischen Inseln exprimiert sind, allerdings wurde deren Rolle bezüglich der pankreatischen Hormonsekretion, insbesondere Insulinsekretion, noch nicht genau erforscht. Deshalb lag das Hauptaugenmerk meiner Doktorarbeit auf der Untersuchung der Rolle pankreatischer NMDAR in der Funktion von Betazellen. Unter Zuhilfenahme von pharmakologischen sowie auch genetischen Methoden konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass pankreatische NMDAR eine Rolle in der Regulation der Insulinsekretion und Glukosekontrolle spielen. Insbesondere konnten wir herausfinden, dass die Inhibierung von NMDAR in isolierten menschlichen wie auch Mausinseln die Glukose stimulierte Insulinsekretion erhöhte. Die Verabreichung des NMDAR Antagonisten Dextromethorphan (DXM) an Wildtypmäuse erhöhte deren Glukosetoleranz. Die Langzeitbehandlung eines Mausmodels für Typ 2 Diabetes mit DXM verbesserte sowohl die Glukosetoleranz der Mäuse, als auch den Insulingehalt der Inseln und die Inselzellmasse. Des Weiteren konnten wir durch eine Vielzahl von genetischen und pharmakologischen Experimenten, als auch durch eine Kombination beider, einen Teil des zu Grunde liegenden molekularen Mechanismus aufdecken, wie NMDAR daran beteiligt sind, die Insulinsekretion zu regulieren. Zudem konnte in zwei „Proof-of-concept“ Studien gezeigt werden, dass sowohl eine Einzeldosis DXM, als auch die Gabe von DXM zusammen mit einem DPP4 Inhibitor, die Glukosetoleranz sowie die Insulinkonzentrationen im Serum während eines Glukosetoleranztest in Typ 2 Diabetikern verbessert. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass pankreatische NMDAR in die Regulation der Insulinsekretion und Blutglukosekontrolle involviert sind und zeigen zudem die Möglichkeit auf, dass pankreatische NMDAR als „Drugtargets“ in der unterstützenden Behandlung des Diabetes mellitus dienen können. Pancreatic islets represent the endocrine part of the pancreas and consist of up to five different endocrine cell types. In the body the blood glucose concentration is always kept within a narrow range and is tightly controlled primarily by the secretion and action of pancreatic hormones (glucose homeostasis). Among the pancreatic endocrine cell types beta cells are of particular importance as they produce and release the blood glucose lowering hormone insulin. Inappropriate insulin secretion resulting from the dysfunction of pancreatic beta cells can lead to serious acute and long-term consequences. Insulin secretion that is too low to meet the body’s needs results in elevated blood glucose concentrations (hyperglycemia) which eventually can give rise to the metabolic disorder diabetes mellitus. On the other hand, when the amount of secreted insulin is inappropriately high, blood glucose concentrations can fall below the physiological range (hypoglycemia). In order to appropriately secrete insulin, beta cells need to sense nutrients and receive a variety of signaling molecules including neurotransmitters and other pancreatic hormones. During my PhD thesis I worked on the regulation of insulin secretion from pancreatic beta cells. In the past, studies have revealed that the excitatory neurotransmitter glutamate plays an important role in pancreatic islet function and survival. Glutamate can influence pancreatic hormone secretion both intracellularly as well as extracellularly for example via binding to glutamate receptors. NMDA receptors (NMDARs) are ionotropic glutamate receptors that are broadly expressed in the central nervous system. It is known that NMDARs are also expressed in pancreatic islets, but their role in pancreatic hormone secretion, and in particular insulin secretion, remained elusive. Therefore, the primary aim of my PhD thesis was the investigation of the role of pancreatic NMDARs in beta cell function. Using pharmacological as well as genetic approaches, our research group could show that pancreatic NMDARs are involved in the regulation of insulin secretion and glucose control. In particular we found that inhibition of NMDARs in isolated human and mouse pancreatic islets increased glucose-stimulated insulin secretion. Application of dextromethorphan (DXM), an NMDAR antagonist, enhanced the glucose tolerance of wildtype mice. Long-term treatment of a type 2 diabetic mouse model with DXM improved glucose tolerance as well as islet insulin content and islet cell mass. Furthermore, using a variety of genetic and pharmacological experiments or a combination of both we could shed light on the underlying molecular mechanism of how NMDARs are involved in the regulation of insulin secretion. In addition two proof-of-concept studies revealed that both, single dose administration of DXM as well as DXM in combination with a DPP4 inhibitor have an improving effect on glucose control as well as serum insulin concentrations during a glucose tolerance test in type 2 diabetics. Our results indicate that pancreatic NMDARs are involved in the regulation of insulin secretion and blood glucose control and reveal the possibility that pancreatic NMDARs may serve as drug targets for adjunct treatment of diabetes mellitus.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Zoophysiologie
Dokument erstellt am:	13.07.2016
Dateien geändert am:	13.07.2016
Promotionsantrag am:	29.02.2016
Datum der Promotion:	05.07.2016