Dokument: Die Rolle von KIR- und HLA-Klasse I-Polymorphismen für die Funktion von Natürlichen Killerzellen in gesunden und hämatologisch erkrankten Personen

Titel:	Die Rolle von KIR- und HLA-Klasse I-Polymorphismen für die Funktion von Natürlichen Killerzellen in gesunden und hämatologisch erkrankten Personen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38729
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160630-085333-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Manser, Angela [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,14 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.06.2016 / geändert 21.06.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Uhrberg, Markus [Gutachter] Prof. Dr. Ernst, Joachim F. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) vermitteln eine frühzeitige Detektion und Eliminierung von Virus-infizierten und entarteten Zellen. Dazu exprimieren sie inhibitorische Rezeptoren der Killerzell-Immunglobulin-ähnlichen Rezeptor- (KIR-) und NKG2-Rezeptor-Familie, mit denen sie eine intakte Oberflächenexpression ihrer Liganden, der humanen Leukozyten-Antigen-Moleküle der Klasse I (HLA-Klasse I-Moleküle), detektieren. Wenn eine Körperzelle HLA-Klasse I herunterreguliert, z.B. weil sie Virus-infiziert ist und deswegen der HLA-restringierten adaptiven Immunantwort entgehen will, kann dies von NK-Zellen erkannt werden und zur Abtötung der Zielzelle führen, ein Mechanismus der als „missing-self“ Erkennung bezeichnet wird. Die hier präsentierte Arbeit besitzt zwei Schwerpunkte. Zum einen beschreibt sie wie die genetischen Polymorphismen des HLA- und KIR-Systems die Rezeptorexpression und Funktion der NK-Zellen in gesunden Personen beeinflussen. Zum anderen wird untersucht, welchen Einfluss dies auf die Suszeptibilität für bestimmte hämatologische Erkrankungen hat. Die entsprechenden Analysen zeigen, dass abhängig von der Anzahl und Art der vererbten KIR-Gene ein Individuum zwischen 32 bis 4096 verschiedene Möglichkeiten hat seine KIR und NKG2-Rezeptoren auf der Zelloberfläche zu kombinieren wodurch individuell verschieden komplexe NK-Zell-Repertoires entstehen. Es wurde ein neues Modell ausgearbeitet mit dem sich die Aufrechterhaltung der großen genetischen Diversität der KIR-Gene erklären lässt. Das Modell basiert darauf, dass es zwei KIR-Haplotypgruppen gibt, die mit distinkten Vor- und Nachteilen assoziiert sind, deren Kombination aber synergistisch wirkt und so zur Selektion und zum Fortbestand beider Haplotypgruppen in verschiedenen Populationen führen (siehe Abschnitt 2.1). Des Weiteren zeigte sich in Analysen der KIR- und NKG2A-Expression in verschiedenen Alterssegmenten, dass es von der Geburt bis ins Erwachsenenalter zu deutlichen und stabilen Veränderungen des NK-Zell-Repertoires kommt. Hieraus wurde ein neues Modell der Veränderungen des NK-Zell-Repertoires im Zuge der Alterung entwickelt (siehe Abschnitt 2.2). Die Komplexität der miteinander interagierenden KIR- und HLA-Klasse I-Systeme wurde auch in hämatologischen Erkrankungen untersucht. In einer Kohorte von pädiatrischen Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) konnte in Analysen von KIR- und HLA-Klasse I-Genen ein signifikant höheres Vorkommen des KIR-Liganden HLA-C2 beobachtet werden. Korrelationen der genetischen Daten mit den klinischen Verläufen der Patienten verdeutlichten, dass HLA-C2 nicht nur einen neuen Risikofaktor für die Suszeptibilität einer pädiatrischen ALL darstellt, sondern auch, dass durch das Vorhandensein des C2-Epitops das Risiko eines Rezidivs nach beendeter Therapie signifikant erhöht war (siehe Abschnitte 2.3 und 2.4). Durchflusszytometrische Messungen der leukämischen Blasten zeigten eine verringerte Oberflächenexpression der zwei wichtigen NK-Zell-Liganden HLA-C und HLA-E in pädiatrischen ALL-Patienten. Interessanterweise waren deren NK-Zellen trotz der fehlenden inhibitorischen Liganden nicht in der Lage, die leukämischen Zellen zu eliminieren, was einen Defekt in der NK-Zell-Aktivierung vermuten lässt (siehe Abschnitt 2.5). Auch in Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) konnten funktionale NK-Zell-Defekte beobachtet werden. Im Rahmen dieser Studie zeigten die NK-Zellen fast aller Patienten eine verminderte Funktion, was in einer signifikant verringerten NK-Zell-Zahl und einem unreiferen Phänotyp der NK-Zellen begründet war. Diese funktionalen Veränderungen korrelierten mit einer schlechteren Zytotoxizität aufgrund eines Defekts in der Beladung der zytotoxischen Granula mit Perforin und Granzyme B (siehe Abschnitt 2.6). Die in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse tragen zu einem besseren Verständnis der genetischen Faktoren bei, welche die NK-Zell-Funktion in gesunden Personen, während der Alterung, und in hämatologischen Erkrankungen beeinflussen. Zudem könnte die Identifizierung von HLA-C2 als neuer Risikofaktor für das Auftreten eines späten Rezidivs dazu führen, dass die Therapieansätze für die betroffenen Patienten entsprechend angepasst werden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	30.06.2016
Dateien geändert am:	30.06.2016
Promotionsantrag am:	19.01.2016
Datum der Promotion:	30.03.2016