Dokument: Development and Evaluation of Physiologically Based Pharmacokinetic Drug-Disease Models for Carvedilol in Adults and Children by Using Population Based Simulations and Real Data

Titel:	Development and Evaluation of Physiologically Based Pharmacokinetic Drug-Disease Models for Carvedilol in Adults and Children by Using Population Based Simulations and Real Data
Weiterer Titel:	Development and Evaluation of Physiologically Based Pharmacokinetic Drug-Disease Models for Carvedilol in Adults and Children by Using Population Based Simulations and Real Data
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38613
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160615-091449-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	B.Pharm, M.Phil Rasool, Muhammad Fawad [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 10,34 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 14.06.2016 / geändert 14.06.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Läer, Stephanie [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	PBPK, Simcyp, Carvedilol. Heart failure, Liver failure
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die zügig voranschreitende Entwicklung im Bereich des Physiologie-basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellierens sowie das stetig wachsende Wissen über pathophysiologische Veränderungen tragen entscheidend zur Entwicklung von Arzneistoff-Krankheitsmodellen bei. Durch Einbindung dieser krankheitsbedingten pathophysiologischen Veränderungen, besteht mittels des PBPK Ansatzes die Möglichkeit Arzneistoff-Krankheitsmodelle zu entwickeln. Im erste Abschnitt der Dissertation wurden zwei PBPK Modelle entwickelt, welche pathophysiologisch bedingte hämodynamische Änderungen im hepatischen und renalen Blutfluss bei vorliegender Herzinsuffizienz berücksichtigen. Am Beispiel des Modelarzneistoffes Carvedilol wurde gezeigt, dass die entwickelten Modelle eine korrekte Vorhersage der Pharmakokinetik in gesunden und erkrankten Populationen ermöglichen. Der zweite Teil der Arbeit diente der Modellentwicklung zur Vorhersage der stereo-selektiven Disposition von Carvedilol in Erwachsenen und Kindern mit Herzinsuffizienz. Das entwickelte Model, welches den reduzierten Blutfluss durch die Organe berücksichtigt, konnte erfolgreich die Pharmakokinetik der Carvedilol Enantiomere in gesunden und herzinsuffizienten Erwachsenen zeigen. Im Gegensatz zu Erwachsenen, zeigte sich jedoch, dass bei Kindern bis 12 Jahren die Simulation ohne reduzierten Blutfluss eine genauere Vorhersage erlaubt. Der Schwerpunkt im dritten Kapitel dieser Arbeit war die Entwicklung und Untersuchung eines PBPK-Carvedilol-Zirrhose Modells, welches fähig ist Dosisempfehlungen zu berechnen. Hierbei wurde vor allem der grundlegende Unterschied an gebundener und gesamter (gebunder und ungebunder) systemischer Carvedilol Konzentration in den unterschiedlichen Schweregraden der Krankheit untersucht. Diese Dissertation befasst sich mit PBPK Modellierung verschiedener klinischer Szenarien, in welchen der stark über die Leber extrahierte-Arzneistoff Carvedilol in gesunden und erkrankten Populationen zum Einsatz kommt. The rapid advancement in physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling as well as the increasing quantitative knowledge of disease-related pathophysiological changes facilitate building of drug-disease models. By incorporating pathophysiological changes occurring in different diseases, the PBPK approach can be used for developing drug-disease models. In the first part of this thesis, two PBPK models were developed that were incorporating the pathophysiological changes in hepatic and renal blood flow occurring in adult and pediatric chronic heart failure (CHF) patients. Carvedilol, which undergoes extensive metabolism in the liver, was selected as a model drug. The model has successfully predicted carvedilol PK in healthy and diseased populations. The aim of second part of thesis was to predict stereo-selective disposition of carvedilol in adult and pediatric CHF patients. The developed model has successfully described PK of carvedilol enantiomers in healthy adults and in CHF patients after the incorporation of reduced organ blood flows. In contrast to adults, pediatric patients up to 12 years of age were better described without the reductions in organ blood flow, whereas older pediatric patients were better described after incorporating organ blood flow reductions. The focus of third part of the thesis was to develop and evaluate a PBPK-carvedilol-cirrhosis model with the available clinical data in liver cirrhosis patients and to recommend model based drug dosing after exploring the underlying differences in unbound and total (bound and unbound) systemic carvedilol concentrations with the different disease stages. In short, this thesis focuses on PBPK modelling of different clinical scenarios encountered with the use of high hepatic extraction drug “carvedilol” in healthy and diseased populations.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Dokument erstellt am:	15.06.2016
Dateien geändert am:	15.06.2016
Promotionsantrag am:	14.04.2016
Datum der Promotion:	18.05.2016