Dokument: Isolierung und Strukturaufklärung von bioaktiven Sekundärmetaboliten aus marinen Schwämmen
| Titel: | Isolierung und Strukturaufklärung von bioaktiven Sekundärmetaboliten aus marinen Schwämmen | |||||||
| Weiterer Titel: | Isolation and Structure Elucidation of Bioactive Secondary Metabolites from Marine Sponges | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38389 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20160523-092913-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr Daletos, Georgios [Autor] | |||||||
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| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Meeresschwämme gehören mit ihrer Vielfalt an einzigartigen und faszinierenden Strukturen zu den wichtigsten Quellen an Sekundärstoffen. Diese weisen zu einem großen Teil biologische Aktivität in pharmazeutisch relevanten Biotest-Systemen auf und stellen somit potenzielle Leitsubstanzen dar, die zur Entwicklung effektiver therapeutischer und bioaktiver Arzneistoffe beitragen können.
Die vorliegende Studie umfasste die Isolierung, Strukturaufklärung und biologische Analyse der aktiven Bestandteile von sechs Meeresschwamm-Proben, die aus verschiedenen Sammelgebieten in Indonesien und der Türkei stammen. Die Strukturaufklärung der Sekundärstoffe wurde durch moderne analytische Verfahren durchgeführt, beispielsweise mit Hilfe von 1D (1H, 13C)- und 2D (COSY, TOCSY, ROESY, HSQC, HMBC)-Kernresonanzspektroskopie (NMR) und mit Hilfe von Massenspektrometrie (EI, ESI, MALDI-TOF). Zusätzlich wurden für einige optisch aktive Naturstoffe chirale Derivatisierungsreaktionen angewendet, um deren absolute Konfiguration zu ermitteln. Schließlich wurden die ermittelten Substanzen verschiedenen Biotests unterzogen, um ihre zytotoxischen und antimykobakteriellen Eigenschaften sowie ihre Wirkung als Inhibitoren verschiedener Proteinkinasen zu ermitteln. 1. Dactylospongia metachromia Die chemische Untersuchung des Schwamms Dactylospongia metachromia (Indonesien) ergab fünf neue Sesquiterpen-Aminochinone und zwei neue Benzoxazol-Sesquiterpene. Weiterhin wurden drei bekannte Stoffe isoliert: ein Sesquiterpen-Hydrochinon, ein Indol-Derivat und ein Glycerolipid. Die Derivate des Sesquiterpen-Hydrochinons zeigten hohe zytotoxische Aktivität im Test gegen Maus-Lymphom (L5178Y)-Zellen sowie eine ausgeprägte inhibitorische Aktivität gegenüber Proteinkinasen. 2. Callyspongia aerizusa Eine genaue chemische Untersuchung von vier separaten Proben von Callyspongia aerizusa (Indonesien) ergab 12 strukturell ähnliche zyklische Peptide (Callyaerine), einschließlich fünf neuer Analoga. Alle Stoffe wurden in vitro gegen M. tuberculosis getestet sowie gegen THP-1 (akute monozytische Leukämie beim Menschen) und MRC-5 (fetale humane Lungenfibroblasten)-Zellen, um ihre allgemeinen zytotoxischen Eigenschaften zu ermitteln. Callyaerin A und Callyaerin B wirken demnach in geringen mikromolaren Mengen als Inhibitoren gegen M. tuberculosis, wodurch diese Stoffe interessante Kandidaten für weiterführende Studien sind. 3. Acanthostrongylophora ingens Die chemische Untersuchung des Schwamms Acanthostrongylophora ingens (Indonesien) ergab die zwei bekannten β-Carbolin Alkaloide Annomontin und 1-Hydroxy-3,4-dihydronorharman. Die isolierten Stoffe wurden auf ihre antibakterielle Aktivität gegenüber S. aureus, E. coli, und P. Aeruginosa getestet. Weiterhin wurden die isolierten Stoffe Biotests unterzogen, um ihre zytotoxischen Eigenschaften und ihre inhibitorischen Profile gegenüber Proteinkinase zu ermitteln. Annomontin zeigte eine schwache inhibitorische Aktivität gegen S. aureus. Desweiteren zeigte es moderate inhibitorische Aktivität gegen PIM1-Kinase, wohingegen 1-Hydroxy-3,4-dihydronorharman keinerlei Aktivität zeigte. 4. Sarcotragus spinosulus Die biotest-geführte Fraktionierung von Sarcotragus spinosulus (Türkei) führte zu der Isolierung einer 3:1-Mischung der zwei bekannten linearen Sesterterpene Ircinin 1 und Ircinin 2. Ircinin-1,2 (3:1) wurde Biotests unterzogen, um die zytotoxischen Eigenschaften und das inhibitorische Profil gegenüber Proteinkinasen dieser Stoffe zu ermitteln. Interessanterweise stellte sich heraus, dass Ircinin-1,2 (3:1) äußerst aktiv gegenüber einer Reihe von Proteinkinasen ist, wohingegen es gegenüber Maus-Lymphom (L5178Y)-Zellen nur schwache Aktivität zeigte. 5. Dysidea avara Zwei bekannte Sesquiterpene Chinone/Chinole wurden gereinigt und aus dem methanolischen Extrakt des Meeresschwammes Dysidea avara (Türkei) isoliert: Avarol und Avaron. Avarol zeigte in verschiedenen Biotests interessante bioaktive Ergebnisse, beispielsweise zytotoxische (MTT), antibakterielle und in vitro inhibitorische Eigenschaften gegenüber Proteinkinasen. 6. Agelas oroides Die chemische Untersuchung des Schwammes Agelas oroides (Türkei) resultierte in der Isolierung eines bekannten Bromopyrrol-Alkaloid. 4,5-Dibromopyrrole-2-carboxyl-Säure wurde auf zytotoxische Eigenschaften und antibakterielle Aktivitäten getestet, zeigte jedoch keinerlei Aktivität.Marine sponges are undoubtedly among the richest sources of secondary metabolites with a great variety of unique and fascinating structures. Most of the isolated metabolites have shown potent activities in a wide array of bioassays, and therefore they could be considered as potential lead structures for the development of novel therapeutic agents. This study involved the isolation, structural elucidation and biological screening of the active constituents of six marine sponge samples originated from different collection sites in Indonesia and Turkey. Structure elucidation of secondary metabolites was performed using state-of-the-art analytical techniques, including 1D (1H, 13C) and 2D (COSY, TOCSY, ROESY, HSQC, HMBC) NMR spectroscopy and mass (EI, ESI, MALDI-TOF) spectrometry. Moreover, in the case of selected optically active natural products, chiral derivatization methods (i.e. Marfey’s method) were applied for the determination of their absolute configuration. Finally, the isolated compounds were subjected to various bioassays to examine their cytotoxic and antimycobacterial activities, as well as their inhibitory profiles toward selected protein kinases. 1. Dactylospongia metachromia Chemical investigation of the sponge Dactylospongia metachromia (Indonesia) afforded five new sesquiterpene aminoquinones and two new sesquiterpene benzoxazoles. Moreover, three known compounds were isolated, including a sesquiterpene quinol, an indole derivative and a glycerolipid. The sesquiterpene quinone/quinol derivatives showed high cytotoxicity when tested against L5178Y mouse lymphoma cell line as well as pronounced protein kinase inhibitory activity. 2. Callyspongia aerizusa A detailed chemical investigation of four separate collections of Callyspongia aerizusa (Indonesia) yielded 12 structurally related cyclic peptides (callyaerins), including five new congeners. All compounds were investigated in vitro against M. tuberculosis, as well as against THP-1 (human acute monocytic leukemia) and MRC-5 (human fetal lung fibroblast) cell lines in order to assess their general cytotoxicity. Callyaerin A followed by callyaerin B were found to inhibit M. tuberculosis at low micromolar concentrations making these compounds interesting candidates for further studies. 3. Acanthostrongylophora ingens Chemical investigation of the sponge Acanthostrongylophora ingens (Indonesia) afforded two known β-carboline alkaloids, namely, annomontine and 1-hydroxy-3,4-dihydronorharman. The isolated compounds were tested for their antibacterial activities against the bacterial strains S. aureus, E. coli, and P. aeruginosa. In addition, the isolated compounds were subjected to bioassays aimed to determine their cytotoxic and protein kinase inhibitory profiles. Annomontine exhibited weak inhibition towards S. aureus. In addition, it showed moderate inhibitory activity against PIM1 kinase, whereas 1-hydroxy-3,4-dihydronorharman exhibited no activity. 4. Sarcotragus spinosulus Bioactivity-guided fractionation strategy of Sarcotragus spinosulus (Turkey) extract was performed leading to the isolation of a 3:1 mixture of two known linear sesterterpenes ircinin 1 and ircinin 2. Ircinin-1,2 (3:1) were subjected to bioassays aimed to determine the cytotoxicity and the protein kinase inhibitory profiles of these compounds. Interestingly, ircinin-1,2 (3:1) proved to be highly active against a panel of protein kinases, whereas it showed only weak cytotoxicity against the mouse lymphoma cell line L5178Y 5. Agelas oroides Chemical investigation of the sponge Agelas oroides (Turkey) extract afforded one known bromopyrrole alkaloid. 4,5-Dibromopyrrole-2-carboxylic acid was tested for its cytotoxic and antibacterial activities, however, it exhibited no activity. 5. Dysidea avara Two known sesquiterpene quinones/quinols have been purified and identified from the methanolic extract of the marine sponge Dysidea avara (Turkey) namely, avarol and avarone. Avarol revealed interesting bioactivity results in different bioassays, including cytotoxicity (MTT), antibacterial and in vitro protein kinase assays. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Biologie und Biotechnologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 23.05.2016 | |||||||
| Dateien geändert am: | 23.05.2016 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.05.2014 | |||||||
| Datum der Promotion: | 20.05.2015 |
