Dokument: Entwicklung und physikochemische Charakterisierung einer weichen Kauarzneiform

Titel:	Entwicklung und physikochemische Charakterisierung einer weichen Kauarzneiform
Weiterer Titel:	Development and physicochemical characterization of a soft chewable dosage form
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38361
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160518-095354-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Stomberg, Carmen [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,08 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.05.2016 / geändert 18.05.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. hc. Kleinebudde, Peter [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Soft-chewable, Kauarzneiform, Freisetzungsmethode, dissolution method,Kauzyklen, chewing cycles
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Innerhalb der letzten Jahre rückten weiche Kaustücke als eine neue veterinäre Arzneiform immer stärker in den Fokus industrieller Forschung. Sie sollen durch ihre strukturelle und geschmackliche Ähnlichkeit zu Fleisch den Vorteil einer von Karnivoren gut akzeptieren Darreichungsform bieten. Aufgrund ihrer Neuartigkeit fehlt allerdings eine spezielle Monographie, die die Qualität der Darreichungsform spezifiziert. Momentan fallen sie unter die Monographie der Tabletten. In einer Humanstudie mit 58 Probanden wurde herausgearbeitet, wie häufig ausgewählte Lebensmittel gekaut werden. Mittels multipler linearer Regression konnte ein Zusammenhang zwischen den benötigten Kauzyklen und bestimmten Texturparametern (Härte, Erweichungsverhalten, Wasser-/Fettgehalt und Klebrigkeit) gefunden werden. Die benötigten Kauzyklen zum Aufschluss weicher Kaustücke können nun mit einem geringen Fehler (0,5 Kauzyklen) vorhergesagt werden. Im Umkehrschluss kann die Rezeptur weicher Kaustücke vom Hersteller derart modifiziert werden, dass eine gewünschte Kauzyklenanzahl resultiert. Über die mechanische Zerkleinerung beim Kauen kann so z. B. eine schnellere Freisetzungskinetik provoziert werden. Die gewonnenen Erkenntnisse wurden in einem nachfolgenden Schritt auf die Entwicklung einer neuen biorelevanten Freisetzungsmethode für weiche Kaustücke übertragen. Die neue Methode ahmt einen Kauvorgang mit einer im Freisetzungsmedium befindlichen Kauapparatur nach. Der Kauvorgang wird dabei nach dem Vorbild kauender Säugetiere in die konkreten Vorgänge des Mahlens und des okklusalen Gleitens unterteilt. Mit Hilfe der neuen Freisetzungsmethode können qualitative und quantitative Unterschiede zwischen verschiedenen kaubaren Zubereitungen ausgemacht werden, die bei Freisetzung in der Blattrührapparatur übersehen werden. Die Notwendigkeit einer Geschmacksmaskierung mancher Zubereitungen wird durch die neue Methode aufgezeigt. Durch die Charakterisierung kommerziell erhältlicher Kaustücke entstand die Motivation, eine verbesserte Rezeptur zu entwickeln. Bestehende Produkte zeigen einen unvollständigen Zerfall, langsame Freisetzungsraten oder Texturänderungen über die Lagerungszeit. Die Texturen waren zudem nur in wenigen Fällen mit denen von Fleischprodukten zu vergleichen. Zur Entwicklung einer neuen Rezeptur wurden zunächst Vorgaben herausgearbeitet, denen eine neue Zubereitung gerecht werden sollte. Die Weichheit (Härte <10 N) als ein wichtiges Texturattribut sollte durch Glycerin gewährleistet werden, das an einen hydrophilen Gelbildner gebunden werden und somit der Struktur dauerhaft Elastizität verleihen sollte. CMC-XL wurde als Gelbildner gewählt, da diese ein Zweihundertfaches ihres Eigengewichts an Glycerin zu binden vermag. Ein Gel aus CMC-XL und Glycerin benötigte bei 20-22 °C, allerdings mehrere Stunden zur vollständigen Quellung, sodass Zubereitungen auf Grundlage dieses Gelsystems für eine kontinuierliche Produktion nicht in Frage kamen. Die Herstellung weicher Kaustücke wurde mittels eines Messkneters systematisch untersucht. Die Temperatur hatte einen signifikanten Effekt auf die Prozesszeit und die Qualität der Zubereitung. Höhere Temperaturen (≥ 30 °C) führten zu kürzeren Prozesszeiten und weicheren Massen. Des Weiteren wurde die Prozesszeit insbesondere bei niedrigen Temperaturen (20-40 °C) verkürzt, wenn das Gel vor Glycerinzugabe befeuchtet wurde (Vorquellung). Insbesondere, wenn eine 0,1 %ige HA-Lösung zur Befeuchtung verwendet wurde, verkürzte sich die Quellungszeit im Vergleich zu mit Wasser befeuchteten Zubereitungen. Der pH-Wert der Vorquellflüssigkeit sowie der Zeitpunkt der Glycerinzugabe hatten einen signifikanten Einfluss auf die Prozesszeit. Die molare Masse der verwendeten HA beeinflusste die Prozesszeit nicht; hohe Molmassen (> 500 kDa) führten aber zu einer verlängerten Zerfallszeit der Kaustücke. Die optimierte, chargenweise Herstellung wurde auf einen kontinuierlichen Prozess in einem Doppelschneckenextruder übertragen. Die Vorquellung wurde hier durch eine doppelte Flüssigdosierung in unterschiedliche Abschnitte des Extruders und eine spezielle Schneckenkonfiguration mit insgesamt sechs verschiedenen Knetzonen gewährleistet. Die Kaustücke zeigten eine fleischähnliche Textur (plastisch-elastische Deformation, Härte = 4 N) und zerfielen innerhalb von 20 min. Basierend auf den Studiendaten wurde ein extrudiertes Kaustück vom Mensch durchschnittlich sieben- bis achtmal gekaut. Hunde kauten es mindestens zwei- und im Durchschnitt fünf- bis sechsmal. Freisetzungsuntersuchungen zeigten die Ähnlichkeit zum Marktprodukt Milbemax® für kleine Hunde sowohl in der Blattrührapparatur (f2=82,01) als auch im Kausimulator (f2=64,66). In der Zeit des Kauvorgangs (ca. 8s) überschritt das Kaustück den Grenzwert 10%iger Arzneistofffreisetzung im Gegensatz zum Milbemax® nicht. In der Literatur wird diese Grenze als Indikator für das Wahrnehmen eines unangenehmen Geschmacks angenommen (Siewert et al. 2003). In the last few years, soft chewable delivery systems have attracted increasing attention as a new veterinary dosage form. Due to their textural similarity to meat, they may be well accepted by carnivores. On account of their novelty, there is a lack of analytical methods for their characterisation. A special monograph, regulating quality standards for this dosage form, is missing in the pharmacopoeia. So far, they are treated as oral tablets. In a survey with 58 panellists, it has been investigated how often certain foods were chewed. By a multiple linear regression model, a relationship between chewing cycles and particular texture parameters (hardness, softening behavior, water-/fat content, stickiness) was found. It is possible to estimate the oral breakdown of soft chewables with a low error (0.5 chewing cycles). Conversely, it means that soft chewable formulations may now be qualified to a certain number of chewing cycles by the manufacturer. Due to the mechanical disintegration during a chewing process the dissolution behaviour could be controlled. The knowledge which was obtained by the survey was transferred to the development of a new biorelevant dissolution method for soft chewable delivery systems. The new method simulates a chewing process of mammals, containing a squeezing as well as a gliding step. With this new method, qualitative and quantitative differences between chewable formulations, which are neglected by the Pharmacopoeian method, may be pointed out. Furthermore, the necessity of a sufficient taste masking for several formulations was discovered. Characterisation of commercial soft chewables led to the development of an improved formulation. Existing products showed an incomplete disintegration, slow dissolution rates or texture changes over storage time. Only in a few cases the texture was similar to meat products. The formulation development was linked to predetermined objectives. The softness (hardness < 10 N) should be provided by glycerol which gives permanent elasticity to the formulation by binding to hydrophilic gelling agents. CMC-XL was chosen as a gelling agent; it is able to bind glycerol two hundredfold its own weight. However, at temperatures between 20-22 °C, the time required for a complete swelling of this gel system amounted to several hours. Due to this, a continuous manufacturing was excluded at this moment. The production of soft chewables was systematically investigated within a mixer torque rheometer. It was shown that temperature had a significant influence on the process time and quality of the formulation. Higher temperatures (≥ 30 °C) led to shorter process times and softer masses. Furthermore, the process time – especially at temperatures between 20 and 40 °C – was shortened by wetting the formulation before adding the glycerol (preswelling). In particular, the process time was shortened by using a 0.1 % HA-solution instead of water for the moistening step. The pH of the preswelling liquid as well as the instant of time when adding the glycerol showed a significant influence on the process time. The molecular mass of the HA did not influence the process time. However, high molecular weights (> 500 kDa) led to prolonged disintegration times of the soft chewables. The optimised batch process was transferred to a continuous production within a twin-screw extruder. Preswelling was ensured by separated liquid feeding into different barrels of the extruder and a screw configuration with six different kneading zones. Resulting soft chewables showed a texture similar to meat products (elastic-plastic deformation, hardness = 4 N) and disintegrated within 20 min. Based on the survey, the dosage form was chewed seven to eight times by humans. Dogs chewed at least two times with five to six times as an average value. Dissolution studies showed a similarity to the commercial product Milbemax® für kleine Hunde, when investigated within the paddle apparatus (f2=82.01 and within the chewing simulator (f2=64.66). During chewing (approx. 8 s), the drug release did not exceed 10 % of the total amount being in the dosage form. In the literature, a drug release up to 10% within 30 s indicates an unpleasant taste (Siewert et al. 2003).
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	18.05.2016
Dateien geändert am:	18.05.2016
Promotionsantrag am:	18.05.2015
Datum der Promotion:	22.06.2015