Dokument: Role of CXCL12 and CXCR4 in axonal regeneration of mature retinal ganglion cells

Titel:	Role of CXCL12 and CXCR4 in axonal regeneration of mature retinal ganglion cells
Weiterer Titel:	Die Rolle von CXCL12 und CXCR4 bei der axonalen Regeneration von adulten retinalen Ganglienzellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38310
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160513-122558-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	M.Sc. Heskamp, Annemarie [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 23,50 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.05.2016 / geändert 11.05.2016
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Dietmar [Gutachter] Prof. Dr. Rose, Christine [Gutachter]
Stichwörter:	CXCL12, CXCR4, optic nerve regeneration, chemokine
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Neurons of the adult central nervous system (CNS) are not able to regenerate their axons after lesion, unlike neurons of the peripheral nervous system (PNS). Retinal ganglion cells (RGCs) are CNS neurons that project their axons along the optic nerve connecting them to visual targets in the brain. Damage of the optic nerve results in permanent functional loss of vision with disastrous consequences for the people concerned. Regenerative failure of RGCs has been mainly assigned to axotomy induced cell death, an insufficient intrinsic ability of mature neurons to regrow injured axons as well as an inhibitory environment for axonal growth cones consisting of myelin-associated molecules and expression of chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs) in the forming glial scar at the lesion site leading to growth cone collapse. By now, it is known that an inflammatory stimulation (IS) caused by an injury of the ocular lens, followed by release of lens proteins into the vitreous chamber, transforms RGCs into a robust regenerative state so that the degeneration process of axotomized RGCs is significantly decelerated and the axonal growth rate is increased. This positive effect can be mimicked by intravitreal injections of purified lens proteins, the yeast wall extract zymosan or the toll like receptor 2 agonist Pam3Cys. Also other factors and signaling pathways were already described to be involved in optic nerve regeneration. However, regeneration is still limited after experimental therapeutic treatment and only few regenerating axons reach the optic chiasm after an optic nerve injury. The chemokine CXCL12, which is reportedly expressed and secreted by reactive astrocytes, monocytes/macrophages and endothelial cells has been shown to be neuroprotective, facilitate elongation of cultured cerebellar granule neurons and regulate axon growth and branching in hippocampal neurons. Furthermore, intrathecal infusion of CXCL12 into the spinal cord injury site resulted in enhanced sprouting of corticospinal tract axons and a pivotal role of CXCL12 and CXCR4 during embryonic development was described guiding RGC axons within the retina to the optic stalk to exit the eye bulb. Using pharmacological and genetic approaches, this thesis investigated the role of CXCL12 and its cognate receptor CXCR4 and signaling pathways in axonal regeneration in the adult mouse and rat optic nerve. Im Gegensatz zu Neuronen des peripheren Nervensystems, besitzen Nervenzellen des adulten zentralen Nervensystems (ZNS) nicht die Fähigkeit nach einer Verletzung zu regenerieren. Retinale Ganglienzellen (RGZ) sind Neurone des ZNS, die ihre Axone entlang des Sehnervs zu ihren visuellen Zielgebieten im Gehirn projezieren. Eine Verletzung des Sehnervs führt zu einem irreversiblen Sehverlust mit verheerenden Folgen für den Betroffenen. Verschiedene Faktoren sind für die eingeschränkte Regenerationsfähigkeit von RGZ verantwortlich: Adulte, verletzte Nervenzellen begehen einen Axotomie-bedingten Zelltod und ihnen fehlt die intrinsische Fähigkeit nach einer Verletzung zu regenerieren. Des Weiteren sind die Wachstumskegel der RGZ einer inhibitorische Umwelt exponiert. Die Expression von Myelin assoziierten Proteinen und Chondroitinsulfat-Proteoglykanen an der Läsionsstelle führen zum Zusammenbruch der Wachstumskegel. Mittlerweile ist bekannt, dass eine inflammatorische Stimulation (IS) durch eine Verletzung der Linse mit einer Ausschüttung von Linsenproteinen einhergeht. Diese transformieren RGZ in einen aktiven regenerativen Zustand, der zur Folge hat, dass die Degeneration von axotomierten RGZ verlangsamt und das axonale Wachstum gesteigert wird. Der positive Effekt kann durch die intravitreale Injektion von aufgereinigten Linsenproteinen, des Hefeproteins Zymosan oder des Toll-like-Rezeptor 2 Agonist Pam3Cys imitiert werden. Auch andere Signalwege und Faktoren, die an der axonalen Regeneration im Sehnerv beteiligt sind, konnten identifiziert werden. Dennoch zeigen Experimente mit therapeutischer Behandlung, dass die Regeneration im Sehnerv nach Verletzung eingeschränkt ist und nur wenige Axone das Chiasma erreichen. Das Chemokin CXCL12 wird nachweislich von reaktiven Astrozyten, Monozyten/Makrophagen und Endothelzellen exprimiert und sezerniert. Es wirkt neuroprotektiv, fördert das Wachstum von kultivierten Körnerzellen des Kleinhirns und reguliert das Wachstum und die Verzweigung von Neuronen des Hippocampus. Weitere Studien zeigten, dass die intrathekale Infusion von CXCL12 in die Läsionsstelle des Rückenmarks das Aussprossen von Axonen des Kortikospinaltrakts verstärkt. Darüberhinaus sind CXCL12 und sein Rezeptor CXCR4 in der embryonalen Entwicklung für die Navigation von Axonen aus dem Auge zum Sehnerv verantwortlich. Mit Hilfe von pharmakologischen und genetischen Methoden wurde in dieser Arbeit die Rolle von CXCL12, CXCR4 und der beteiligten Signalwege im Hinblick auf die axonale Regeneration im Sehnerv der adulten Maus und Ratte untersucht.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	13.05.2016
Dateien geändert am:	13.05.2016
Promotionsantrag am:	18.12.2015
Datum der Promotion:	17.03.2016