Dokument: Target Identification and Validation of novel Lipid Storage Inhibitors

Titel:	Target Identification and Validation of novel Lipid Storage Inhibitors
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=36621
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20160120-130100-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Tschapalda, Kirsten [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 26,32 MB in 2 Dateien [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.12.2015 / geändert 20.12.2015
Stichwörter:	Lipid Droplet, Small Molecules, Target Identification
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	The storage of lipids as a reservoir for energy and biosynthetic building blocks is an important feature of organisms. The processes involved in storage and remobilization need to be tightly controlled as imbalances have severe organismic consequences and correlate with the prevalence of a variety of human diseases such as obesity, diabetes or atherosclerosis. Three novel small molecule inhibitors that interfere with cellular lipid storage processes by yet unknown mechanisms are in focus of this thesis. The three distinct chemotypes provoke low storage amounts of cellular lipid droplets (LD) in oleic acid rich environments without impairing cytotoxicity. This lack of toxicity combined with excellent activities in the nanomolar range turns these small molecules into valuable tools in lipid research. These novel lipid storage modulators were originally identified in a quantitative high throughput screen (qHTS) following a classical forward chemical genetic design. This leaves the major question concerning the mechanism of action and the targeted cellular interaction partners unanswered. In this thesis, I tried to shed light into this cellular black box by narrowing down affected pathways with the aim to identify and characterize the direct molecular target(s). Die zelluläre und organismische Speicherung von Lipiden stellt ein effizientes Energiereservoir dar und liefert zudem Bausteine für die Synthese von verschiedenen Biomolekülen. Die involvierten Prozesse in der Lipidspeicherung und Remobilisierung sind engmaschig kontrolliert und bereits kleinste Ungleichgewichte können ernsthafte gesundheitliche Konsequenzen zur Folge haben. Eine erhöhte Lipidspeicherung korreliert zum Beispiel mit dem Risiko der Entwicklung von verschiedenen humanen Krankheiten, wie Adipositas, Diabetes oder Arteriosklerose. Im Fokus dieser Doktorarbeit stehen drei neu identifizierte niedermolekulare Verbindungen, die in der Lage sind die Lipidspeicherung durch aktuell noch unbekannte Mechanismen zu beeinflussen. Diese drei chemisch grundverschiedenen Substanzklassen bewirken in Zellen die Abwesenheit von zellulären Lipidspeichern, obwohl die Zellen hohen Konzentrationen von Ölsäure ausgesetzt sind. Zeitglich wird die Vitalität der Zellen nicht beeinträchtigt. Die neuen Inhibitoren sind hochpotent (nanomolare EC50 Werte) und verursachen keinerlei Zytotoxizität. Diese Eigenschaften machen diese neuen niedermolekularen Verbindungen zu wertvollen Werkzeugen in der Erforschung der Lipidspeicherung. Die hier untersuchten neuen Lipidspeicherinhibitoren wurden ursprünglich in einem quantitativen Hochdurchsatz Screen der NIH Substanzbibliothek (Bethesda, USA) in einem klassischen forwärtsgerichtetem chemisch- genetischen Versuchsaufbau identifiziert. Dieses Vorgehen ließ die Hauptfrage des Wirkmechanismus, sowie die Benennung der zellulären Zielproteine unbeantwortet. In der vorliegenden Doktorarbeit habe ich versucht etwas Licht in diese zelluläre Black Box zu bringen, indem ich potenziell beteiligte Stoffwechselwege identifiziert und potenzielle Zielproteine benannt habe.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	20.01.2016
Dateien geändert am:	20.01.2016
Datum der Promotion:	02.02.2015