Dokument: Impact of endocrine and nutritional factors on white-to-brown conversion of primary human adipocytes

Titel:	Impact of endocrine and nutritional factors on white-to-brown conversion of primary human adipocytes
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=35157
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20150827-115024-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Fleckenstein-Elsen, Manuela [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 16,67 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 26.08.2015 / geändert 26.08.2015
Beitragende:	Prof. Dr. Eckel, Jürgen [Gutachter] Prof. Dr. Lammert, Eckhard [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Obesity is a major global health problem associated with a higher risk to develop other severe metabolic complications, such as type 2 diabetes mellitus. The adipose organ plays a major role in the regulation of energy homeostasis and consists of two functionally different types: white and brown adipose tissue (WAT and BAT). WAT stores excess energy and has been recognized as an active endocrine organ, releasing several adipocyte-derived factors, the so-called adipokines. The progression of obesity and WAT growth is accompanied by morphological and functional changes of WAT. In this state, the adipokine secretion profile is concomitantly altered, providing a causal link between obesity and its associated metabolic diseases. The characterization and regulation of adipokines in human obesity is therefore of considerable interest. Based on a previous study from our group, an in silico analysis was performed aiming to evaluate the broad function of more than 300 recently identified adipokine candidates and to analyze their regulation in human obesity in vivo. Using a scoring system, potential adipokine candidates of high interest in the context of obesity were identified and selected. These high-score factors may represent novel therapeutic targets to prevent the development of obesity-associated diseases. BAT as the second functional type of adipose tissue plays a major role in the regulation of energy homeostasis as well. The function of BAT is the generation of heat in response to a cold environment. This process called non-shivering thermogenesis expends energy and is mediated by uncoupling protein-1 (UCP1). Two types of UCP1-expressing thermogenically active adipocytes are currently known: Classical brown adipocytes derived from the myogenic lineage and brite (brown-in-white) or beige adipocytes which can be induced in WAT depots in response to certain stimuli. Both, classical brown and brite adipocytes are present in adult humans. Promoting the recruitment and activity of these adipocytes may increase energy expenditure and represent a strategy to counteract the development of obesity. As part of the search for approaches promoting white-to-brown conversion in human adipocytes, bone morphogenetic protein 4 (BMP4) was identified as an inducer of brite adipocyte differentiation in primary human adipose-derived stem cells (hASCs). Furthermore, BMP4 may regulate brite adipocyte differentiation in an auto-/paracrine manner, since it is expressed and secreted from hASCs. Overnutrition and physical inactivity lead to a positive energy balance and are the main causes of weight gain. In addition to the energy content of diet, food composition and in particular the presence of certain fatty acids may have a specific impact on WAT and BAT function. In particular, long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFAs) from the n-3 family exert anti-obesity effects in rodents, while n-6 LC-PUFAs are thought to promote obesity. However, the underlying mechanisms and the role of individual n-3 and n-6 LC-PUFAs in the white-to-brown conversion remain unclear. The present thesis reveals that the n-3 LC-PUFA eicosapentaenoic acid (EPA) and the n-6 LC-PUFA arachidonic acid (ARA) differentially regulate white versus brite adipocyte formation in hASCs. EPA induced a brite phenotype and improved mitochondrial function in hASCs, providing a novel mechanism for the anti-obesity effects of n-3 LC-PUFAs. Recently, a novel hormone gained considerable interest as a potent inducer of WAT browning. Similar to WAT, skeletal muscle is considered as an endocrine organ releasing so-called myokines which enter the circulation and may affect adipose tissue function. Irisin is the cleavage product from the transmembrane protein FNDC5 and has been described in 2012 as an exercise-regulated myokine inducing the browning of WAT in mice. Until today, 207 studies have been published about this protein. However, the data of this thesis indicate that irisin is not expressed in humans and does not trigger brite adipogenesis in hASCs. As part of this thesis, a systematical review about the presence of irisin and its effect on WAT browning in humans was performed. Striking inconsistencies between studies were noted, questioning the relevance of irisin as a therapeutic tool in humans. Taken together, white-to-brown conversion of primary human cells is regulated by endogenous hormonal factors like BMP4. This thesis further indicates that nutritional compounds, in particular the n-3 LC-PUFA EPA, promote brite adipocyte formation as well. In contrast, the promising exercise-regulated myokine irisin turned out to play a negligible role in humans, since it is likely to be not expressed and had no effect on white-to-brown conversion in primary human adipocytes. The here observed effect of EPA on white-to-brown conversion illustrates that diet quality is of importance and that a healthy diet may have beneficial effects on the development of obesity and its associated disorders in humans. Adipositas, definiert als übermässige Ansammlung von Fettgewebe, ist ein bedeutendes weltweites Gesundheitsproblem und hat in Europa und anderen Regionen bereits epidemische Ausmaße erreicht. Neben der körperlichen Einschränkung ist Adipositas auch mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung zusätzlicher metabolischer Erkrankungen, wie z.B. Typ- 2-Diabetes, verbunden. Das Fettgewebe spielt eine zentrale Rolle in der Regulation des Energiestoffwechsels und lässt sich prinzipiell in zwei funktional unterschiedliche Arten unterteilen: Weißes und braunes Fettgewebe. Weißes Fettgewebe speichert überschüssige Energie und stellt ein endokrines Organ dar, das eine Vielzahl aktiver Proteine, sogenannter Adipokine, freisetzt. Diese gelangen in die Zirkulation und üben so einen endokrinen Effekt auf andere Organe aus, wie z.B. die Entstehung von Insulinresistenz im Skelettmuskel. Die Funktion sowie Struktur des Fettgewebes verändert sich im Laufe der fortschreitenden Adipositas, und geht mit einer Veränderung des Adipokin-Sekretionsprofils einher. Die veränderte Freisetzung von Adipokinen im adipösen Zustand ist für das erhöhte Risiko zur Entstehung anderer metabolischer Erkrankungen verantwortlich. Daher ist die Charakterisierung von Adipokinen und deren Regulation im adipösen Zustand in vivo von besonderem Interesse. Basierend auf einer früheren Studie unserer Arbeitsgruppe wurde eine in silico Analyse durchgeführt, um die Regulation von mehr als 300 potentiellen Adipokinen in der Adipositas und deren funktionales Spektrum zu analysieren. Mit Hilfe eines Bewertungssystems wurden alle Adipokin-Kandidaten evaluiert, um diejenigen mit potentiell hoher Relevanz im Kontext der Adipositas zu selektieren. Die Faktoren mit der höchsten Bewertung könnten neue therapeutische Ansatzpunkte zur Eindämmung der Entwicklung von mit Adipositas assoziierten Erkrankungen darstellen. Braunes Fettgewebe spielt ebenso wie weißes Fettgewebe eine bedeutende Rolle in der Regulation des Energiestoffwechsels. Die Funktion brauner Fettzellen ist die Bildung von Wärme im Rahmen der sogenannten zitterfreien Thermogenese unter Verbrennung von Energie, vermittelt durch das Protein uncoupling protein-1 (UCP1). Es existieren zwei verschiedene Typen von braunen Fettzellen mit unterschiedlichem Entwicklungsursprung. Klassische braune Fettzellen mit myogenem Ursprung und beige Fettzellen, die aus weißen Präadipozyten durch bestimmte Faktoren induziert werden können. Beide Subtypen kommen im erwachsenen Menschen vor und exprimieren UCP1. Eine erhöhte Bildung brauner sowie beiger Fettzellen könnte den Gesamtenergieumsatz erhöhen und somit der Entstehung von Adipositas entgegenwirken. Primärer Fokus dieser Doktorarbeit war daher die Identifizierung von Faktoren, welche die Entwicklung beiger Fettzellen im weißen Fettgewebe fördern. In diesem Rahmen wurde der Wachstumsfaktor bone morphogenetic protein 4 (BMP4) als Vermittler der Induktion von beigen Adipozyten in einem primären humanen Zellsystem identifiziert. Weiterhin könnte BMP4 seine Wirkung in einer auto-/parakrinen Weise ausüben, da die Expression und Sekretion von BMP4 in primären humanen Adipozyten gezeigt wurde. Eine überschüssige Energiezufuhr in Kombination mit Bewegungsmangel resultieren in einer positiven Energiebilanz und stellen die primären Ursachen für die weltweite Adipositas-Epidemie dar. Neben der absoluten Energiezufuhr spielt auch die Qualität der Nahrung, insbesondere die Fettsäurekomposition, eine bedeutende Rolle für die Funktion des weißen und braunen Fettes. In diesem Zusammenhang wird langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren (LC-PUFA, long-chain polyunsaturated fatty acid) der n-3 Familie ein hemmender Effekt auf die Gewichtszunahme zugesprochen, während n-6 LC-PUFAs die Entstehung von Adipositas fördern sollen. Diese Annahmen basieren hauptsächlich auf Studien in Mausmodellen und der direkte Effekt von n-3 und n-6 Fettsäuren auf die beige Adipozytendifferenzierung in humanen Präadipozyten war bisher nicht bekannt. Die Daten der vorliegenden Doktorarbeit zeigen, dass von den getesteten Fettsäuren ausschließlich die n-3 LC-PUFA Eicosapentaensäure (EPA) die Induktion beiger Adipozyten fördert. Im Gegensatz dazu hemmt die n-6 LC-PUFA Arachidonsäure (ARA) die Differenzierung beiger Adipozyten und führt zur Bildung eines weißen Adipozytenphänotyps. Dieser hier beschriebene Effekt von EPA auf die beige Adipogenese in einem primären humanen Zellsystem stellt einen neuen Mechanismus für die „anti-Adipositas“ Effekte von n-3 LC-PUFAs dar. Kürzlich hat ein neues Hormon, welches die Bildung beiger Adipozyten induzieren soll, beachtliches Interesse hervorgerufen. Der Skelettmuskel stellt wie auch das Fettgewebe ein endokrines Organ da, das durch die Freisetzung von Faktoren in die Zirkulation mit anderen Geweben kommunizieren kann. Irisin soll ein solches Myokin sein und wurde erstmals 2012 beschrieben. Durch Spaltung des Transmembranproteins FNDC5 in der extrazellulären Domäne soll Irisin vermehrt nach sportlicher Betätigung freigesetzt werden und die Generierung beiger Fettzellen im weißen Fettgewebe fördern. Bis heute wurden bereits 207 Studien über Irisin publiziert, wobei die Datenlage sehr kontrovers ist. Diese Arbeit liefert einen bedeutenden Hinweis darauf, dass Irisin nicht oder nur marginal im Menschen exprimiert ist und weiterhin keinen Effekt auf die weiß-zu-beige Transdifferenzierung von primären humanen Adipozyten hat. Des Weiteren wurde die Literatur zu Irisin im Rahmen eines Übersichtsartikels aufgearbeitet und hohe Widersprüche zwischen verschiedenen Studien aufgedeckt, welche die Relevanz von Irisin in der beigen Adipogenese im Menschen in Frage stellen. Abschließend lässt sich sagen, dass die weiß-zu-beige Transdifferenzierung von humanen Adipozyten durch endogene Hormone, wie BMP4 gefördert wird. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass auch mit der Nahrung zugeführte Komponenten, speziell die n-3 LC-PUFA EPA die Bildung beiger Adipozyten fördert. Im Gegensatz dazu hatte das vielversprechende Myokin Irisin keinen Effekt auf die beige Adipogenese und die Existenz von Irisin im Menschen ist fraglich. Die Daten dieser Arbeit tragen zum Verständnis der Regulation der beigen Adipozytendifferenzierung im Menschen bei und weisen darauf hin, dass eine ausgewogene EPA-reiche Ernährung eine potentielle Strategie gegen die fortschreitende Entwicklung von Adipositas darstellen könnte.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum
Dokument erstellt am:	27.08.2015
Dateien geändert am:	27.08.2015
Promotionsantrag am:	28.04.2015
Datum der Promotion:	13.07.2015