Dokument: Molekulargenetische Analyse der Gene GLI1, GLI2, GLI3, BTRC und IGF2 in Medulloblastomen und Basalzellkarzinomen

Titel:	Molekulargenetische Analyse der Gene GLI1, GLI2, GLI3, BTRC und IGF2 in Medulloblastomen und Basalzellkarzinomen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3432
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20060628-001432-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Scharwächter, Klaus Christian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,72 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Reifenberger, Guido [Gutachter] Prof. Dr. Sabel, Michael C. [Gutachter]
Stichwörter:	Basalzellkarzinom, Medulloblastom, Sonic-Hedgehog, GLI, BTRC, IGF2
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die aberrante Aktivierung des Sonic Hedgehog Signaltransduktionsweges spielt eine wesentliche Rolle in der Pathogenese von Basalzellkarzinomen der Haut und primitiven neuroektodermalen Tumoren (PNETs) des zentralen Nervensystems, darunter insbesondere den Medulloblastomen des Kleinhirns. In Vorarbeiten wurde gezeigt, dass diese aberrante Aktivierung entweder durch inaktivierende Mutationen im Tumorsuppressorgen PTCH oder durch aktivierende Punktmutationen im Protoonkogen SMOH bedingt sein kann. Die Genprodukte dieser beiden Gene bilden gemeinsam den membranständigen Rezeptor für das Sonic Hedgehog (Shh) Signalmolekül. Allerdings sind Mutationen von PTCH oder SMOH nur in etwa zwei Drittel der sporadischen Basalzellkarzinome und lediglich 10-15% der Medulloblastome nachweisbar, d.h. ein Teil dieser Tumoren zeigt keine Veränderungen in diesen Genen, obwohl wichtige Zielgene des Shh-Signalweges, wie z.B. GLI1 und PTCH, in diesen Tumoren überexprimiert sind. Ein wesentliches Ziel der eigenen Arbeit war es daher, zu untersuchen, ob in Basalzellkarzinomen und PNETs möglicherweise Mutationen in zwei anderen Genen (GLI1 und BTRC) vorliegen, die für die intrazelluläre Weiterleitung des Shh-Signals wichtig sind. Hierzu wurde zunächst ein Tumorkollektiv von 31 Basalzellkarzinomen und 17 PNETs auf das Vorliegen von Mutationen in der Promotorregion und der Zinkfingerregion des GLI1-Gens hin untersucht. Es konnten zwei bisher nicht beschriebene Sequenzpolymorphismen in den untersuchten Genregionen nachgewiesen werden. In keinem der Tumoren fand sich jedoch eine GLI1-Mutation, so dass davon auszugehen ist, dass Mutationen der Promotor- und Zinkfingerregion von GLI1 nicht für die beobachtete Überexpression von GLI1 in Tumoren ohne PTCH- oder SMOH-Mutationen verantwortlich sind. Die molekulare Analyse des BTRC-Gens erfolgte an insgesamt 25 Basalzellkarzinomen und 66 PNETs. Es wurden wiederum mehrere neue Sequenzpolymorphismen aber keine Tumor-assoziierten somatischen Mutationen identifiziert, so dass auch BTRC in diesen Tumoren nicht von Mutationen betroffen ist. In einem weiteren Projektteil wurde die Expression der Gene GLI2, GLI3 und IGF2 auf Transkriptebene in 22 Basalzellkarzinomen und 15 PNETs semiquantitativ bestimmt. Hierbei zeigte sich eine Überexpression von GLI2 mRNA in der Mehrheit der Basalzellkarzinome und PNETs im Vergleich zu normaler Haut bzw. normalem Kleinhirngewebe. Die Expression von GLI3- und IGF2-Transkripten war dagegen von Tumor zu Tumor variabel, wobei GLI3 in drei Medulloblastomen und IGF2 in keinem der untersuchten Tumoren eine starke Überexpression zeigte. Signifikante Assoziationen zwischen der Expressionsstärke dieser Gene und Mutationen in den Genen PTCH oder SMOH ließen sich in der analysierten Tumorserie nicht nachweisen. Zusammenfassend sprechen die eigenen Ergebnisse dafür, dass Mutationen der Gene GLI1 und BTRC in der molekularen Pathogenese von Basalzellkarzinomen der Haut und primitiven neuroektodermalen Tumoren des Gehirns keine wesentliche Rolle spielen. Die häufige Überexpression von GLI2 mRNA deutet darauf hin, dass in diesen Tumoren nicht nur GLI1 sondern auch GLI2 ein wichtiges Zielgen des Shh-Signalweges darstelllt. Da sich für GLI3 und IGF2 keine signifikante Überexpression auf mRNA-Ebene in Basalzellkarzinomen und PNETs nachweisen ließ, scheinen diese beiden Gene nicht durch die aberrante Aktivierung des Shh-Signalweges in diesen Tumoren transkriptionell aktiviert zu werden. Ingesamt stellen die eigenen Ergebnisse einen wichtigen Fortschritt auf dem Weg zur molekularen Charakterisierung der Rolle des Shh-Signalweges in Basalzellkarzinomen der Haut und zentralnervösen PNETs dar. Weitergehende Analysen müssen zeigen, ob möglicherweise genetische Veränderungen im GLI2-Gen oder in anderen, bislang nicht untersuchten Genen des Shh-Signalweges in diesen Tumoren vorliegen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	28.06.2006
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	20.06.2006
Datum der Promotion:	20.06.2006