Dokument: Analytische Sensorsysteme in der Qualitätskontrolle pharmazeutischer Aromastoffe

Titel:	Analytische Sensorsysteme in der Qualitätskontrolle pharmazeutischer Aromastoffe
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=33296
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20150203-091841-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kiene, Florian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,39 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.02.2015 / geändert 03.02.2015
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Aromastoffe werden als Hilfsstoffe in Arzneimitteln eingesetzt, um die Akzeptanz zu steigern und damit den Erfolg der Arzneimitteltherapie zu sichern. Wird ein Aromastoff verwendet, so ist aus regulatorischer Sicht der gustatorische und olfaktorische Sinneseindruck der Arzneiform gemäß der ICH Richtlinie Q8 als kritisches Qualitätsattribut anzusehen und seine Qualität zu bestimmen. Folglich besteht ein erhöhter Bedarf an analytischen Methoden, mit denen die Qualitätsattribute Geschmack und Geruch charakterisiert werden können. In der vorliegenden Arbeit wurden unterschiedliche Sensorsysteme zur Erfassung gelöster bzw. flüchtiger Verbindungen auf ihre Eignung für die Qualitätskontrolle pharmazeutischer Aromastoffe geprüft. Mit dem Hund als Zielgruppe lag der Fokus auf Fleischaromen, die in Arzneimitteln für Hunde verwendet werden. Initial wurde das qualifizierte, potentiometrische Sensorsystem SA402B, welches chemometrische Informationen von Lösungen mit artifiziellen Lipidmembranen erfasst, auf seine Eignung hin überprüft. Zur Beurteilung der Qualität der verwendeten Sensoren konnten zwei verschiedene mathematische Modelle entwickelt werden. Aufgrund einer unvollständigen Löslichkeit der verwendeten Fleischaromen im wässrigen Milieu war eine vollständige Erfassung nicht möglich. Außerdem war eine Übertragbarkeit der erhobenen Daten auf den Geschmackssinn des Hundes fraglich, da wie eine Literaturrecherche zeigte, der Hund die Wahl von fleischiger Nahrung vornehmlich über den Geruchssinn steuert. Somit stellte sich dieses System als ungeeignet zur Analyse der verwendeten Fleischaromen dar, sodass im Weiteren der Fokus auf der Analyse flüchtiger Verbindungen lag. Fünf Sensorsysteme zur Erfassung flüchtiger Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Eignung für den Einsatz in der pharmazeutischen Qualitätskontrolle von Aromastoffen untersucht und bewertet. Es konnte gezeigt werden, dass der klassische Gaschromatograph gegenüber den übrigen Systemen Vorteile aufwies. Einer davon ist der modularer Aufbau und die damit verbundene hohe Anpassungsfähigkeit an das jeweilige Probenmaterial. Zusätzlich ist eine Beurteilung molekularer Veränderungen möglich, sodass der Informationsgehalt im Gegensatz zu nicht chromatographischen Systemen höher ist. Mit der Kombination aus Gaschromatograph, Gasphasenprobengeber und Flammenionisationsdetektor konnte erfolgreich eine System zur Erfassung flüchtiger Verbindungen eines Fleischaromas entwickelt werden. Olfaktorisch aktive flüchtigeVerbindungen, die in Fleisch und Fleischprodukten enthalten sind, konnten identifiziert und quantitativ valide bestimmt werden. Anhand von Lagerungsuntersuchungen wurden Veränderungen in Abhängigkeit der Lagerungszeit sowie den vorherrschenden Bedingungen identifiziert und Veränderungen untersuchter Chargen valide beurteilt. Damit konnte erstmalig ein System entwickelt werden, mit dem aus pharmazeutischer Sicht die Stabilität eines Aromastoffs bewertet werden kann. Ob die mit dem Gaschromatographen erhobenen Daten mit der subjektiven olfaktorischen Empfindung des Hund korrelieren, kann nur mit tierexperimentellen Studien abschließend geklärt werden. Diese Studien konnten aus Gründen der Praktikabilität nicht durchgeführt werden. Um dennoch überprüfen zu können, ob das entwickelte Verfahren auch olfaktorische Unterschiede erfassen kann, wurde als Surrogat die Analyse eines Orangenaromas mit menschlichen Probanden durchgeführt. Mithilfe einer olfaktometrischen Untersuchung konnten charakteristische, geruchsaktive Verbindungen eines natürlichen Orangenaromas identifiziert werden. In Analogie zu dessen quantitativer Zusammensetzung wurden artifizielle Aromen unterschiedlicher Zusammensetzung hergestellt und in Probandenstudien mit dem Original verglichen. So wurde die Hypothese formuliert, dass sechs Verbindungen und ihr anteiliges Verhältnis in dem jeweiligen Aroma für den olfaktorischen Eindruck des Orangenaromas entscheidend sind. Der olfaktorische Sinneseindruck dieses Aromas konnte damit anhand der sechs ausgewählten Verbindungen qualitätsbezogen beschrieben werden. Daher ist anzunehmen, dass das entwickelte analytische Verfahren für die Qualitätskontrolle dieses Aromas geeignet ist. Mit dem entwickelten System konnte ein anpassungsfähiges analytisches Verfahren entwickelt werden, welches die molekulare flüchtige Zusammensetzung von Aromastoffen erfasst. Anhand ausgewählter Verbindungen konnte der Einfluss der Lagerung und der dabei vorherrschenden Bedingungen auf ein Fleischaroma bestimmt und bewertet werden. Durch Einbeziehung von Informationen aus olfaktorischen Probandenstudien war es möglich, in Bezug auf die olfaktorische Beschaffenheit ein artifizielles Aroma herzustellen, das äquivalent zum natürlichen Produkt war. Damit konnte erstmalig ein analytisches Verfahren vorgestellt werden, welches gemäß den pharmazeutischen regulatorischen Anforderungen olfaktorisch aktive Aromastoffe erfassen kann und welches prinzipiell für deren Qualitätskontrolle einsetzbar ist. Flavoring substances are used in oral medical products to improve compliance and to ensure a successful pharmacotherapy. The current ICH guideline Q8 requires monitoring of the gustatory and olfactory sensations elicited by the oral dosage form, since the sensory impression may be a critical quality attribute. Thus, analytical methods are needed to assess both, taste and odor. This study is the first to investigate different analytical sensor systems for the determination of both dissolved and volatile molecules with respect to their application for quality control of flavoring substances in medicinal products. Meat flavors used in oral pharmaceutical products for dogs were chosen for detailed analysis. First investigations were performed on the qualified sensor system SA402B, a systems for the determination of molecules in solution. This potentiometric system utilizes artificial lipid membranes to analyze dissolved molecules, in particular ions. To monitor the quality of these sensor membranes, two different mathematical models were developed. Since an incomplete solubility in water inhibits their quantitative acquisition, this system appeared to be unsuitable to determine meat flavors. Furthermore, literature indicates, that dogs choose meat and meat products mainly by their sense of smell. Thus, systems for the determination of solutes were not investigated further and attention was focused on the assessment of volatile molecules instead. Five systems for the detection of volatile molecules were tested with respect to their usage in pharmaceutical quality control. It was shown that standard gas chromatography was superior to other systems. This system is modular and accordingly highly adaptable to the sample material, ensuring an overall acquisition. Furthermore, unlike to non-chromatographic approaches, classical gas chromatography provides detailed molecular information. Thus, information yield is higher and olfactory changes can be correlated with molecular differences. Using the combination of headspace sampler, gas chromatograph and flame ionization detector, a successful analytical method could be developed. This approach allowed volatile olfactory molecules to be identified and the content of these in a meat flavor to be quantified. By storing the meat flavor at different climatic conditions, characteristic patterns of content alterations were identified. The knowledge gained was used to understand molecular differences between batches caused by aging. For the first time, an analyticalmethod is presented, by which the stability of a flavoring substance for pharmaceutical use can be determined. To correlate the obtained chromatographic data with the actual olfactory impressions of dogs, animal studies would be necessary. Since these were not feasible within the scope of these studies, the analytical method was adapted to the analysis of an orange flavor, to confirm that olfactory differences can be captured by this system. Characteristic olfactory molecules were identified by an olfactometric measurement and artificial orange flavors were prepared according to the quantitative composition of the natural flavor. The comparison of natural and artificial flavors by a human sniffing panel raised the hypothesis that only six molecules are necessary to provoke the same olfactory impression. As a result it was concluded, that the analytical system is suitable for the quality control of this flavor. With the presented combination an flexibale analytical system was developed, which was able to assess volatile olfactory molecules of different flavors. It was successfully used to investigate the climatic influence on the molecular composition of a meat flavor. Additionally, it was possible to determine key molecules for the olfactory impression of an orange flavor by using information of human perception panels. For the first time, an analytical procedure could be presented which assesses pharmaceutical used flavors according to a regulatory guideline and which might be suitable for standard pharmaceutical quality control.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	03.02.2015
Dateien geändert am:	03.02.2015
Promotionsantrag am:	24.10.2014
Datum der Promotion:	27.11.2014