Dokument: Klastogene und zytotoxische Wirkung von Paracetamol in primären Hepatozytenkulturen: Einfluß von Antioxidantien.

Titel:	Klastogene und zytotoxische Wirkung von Paracetamol in primären Hepatozytenkulturen: Einfluß von Antioxidantien.
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=3126
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20050620-001126-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Lewerenz, Virginia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,40 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Kahl, Regine [Gutachter] Prof. Dr. Abel, Josef [Gutachter]
Stichwörter:	Paracetamol, Acetaminophen, Toxizität, Klastogenität, DNS-Strangbrüche, Hepatozyten, Comet Assay, MTT-Test, Neutralrot-Test, Rattenhepatozytenpräparation
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Paracetamol ist ein weithin gebräuchliches, in therapeutischer Dosis relativ nebenwirkungsarmes Analgetikum und Antipyretikum. Bei Intoxikation kommt es unter anderem zu Leberzellschäden bis hin zum fulminanten Leberversagen. Die Ätiologie der Hepatotoxizität von Paracetamol ist noch unklar, diskutiert werden oxidative Vorgänge, wie zum Beispiel die Induktion von reaktiven Sauerstoffspezies durch den bei Überdosierung vermehrt gebildeten Paracetamol-Metaboliten NAPQI sowie nicht-oxidative Mechanismen der Störung des zellulären Stoffwechsels, wie beispielsweise die Arylierung von Proteinen durch NAPQI. Im Zuge der Leberzellschädigung durch Paracetamol kommt es neben dem Verlust der Zellviabilität auch zum Auftreten von DNS-Strangbrüchen. In dieser Arbeit wurde in primären Rattenhepatozyten ein möglicher Zusammenhang zwischen diesen beiden Phänomenen und deren zugrundeliegender Mechanismus untersucht. Eine Verminderung der Zellviabilität (gemessen mit MTT- und Neutralrottest) trat bereits bei geringeren Paracetamoldosen (ab 10 mM Paracetamol) auf als die Induktion von DNS-Strangbrüchen (ab 25 – 30 mM Paracetamol), was darauf hindeutet, daß die DNS-Strangbrüche kein kausales Ereignis für die Entwicklung der von Paracetamol verursachten Leberzellnekrosen, sondern vielmehr ein im Laufe des Zelluntergangs auftauchendes Phänomen darstellen. Weiterhin wurde geprüft, ob antioxidativ wirksame Substanzen (N-Acetylcystein, Silibin und Tocopherol) einen hemmenden Effekt auf die Ausprägung des zytotoxischen Effekts beziehungsweise die Induktion von DNS-Strangbrüchen durch Paracetamol in den Leberzellen haben. Während der durch Paracetamol hervorgerufene Viabilitätsverlust durch keines der Antioxidantien supprimiert wurde, konnte die Induktion von DNS-Strangbrüchen sowohl von N-Acetylcystein und Silibin als auch in etwas geringerem Maße durch Tocopherol verringert beziehungsweise bei submaximaler Paracetamoldosis sogar in ihrer Entstehung unterdrückt werden. In der Zusammenschau dieser Ergebnisse läßt sich vermuten, daß es sich bei der zytotoxischen Wirkung und der Induktion von DNS-Strangbrüchen durch Paracetamol um zwei voneinander unabhängige Effekte handelt, wobei der Induktion von DNS-Strangbrüchen ein oxidativer und dem Viabilitätsverlust ein nicht-oxidativer Mechanismus wie zum Beispiel die Proteinarylierung zugrunde liegt und die DNS-Strangbrüche erst zu einem relativ späten Zeitpunkt im Verlauf der Leberzellschädigung durch Paracetamol auftreten.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	20.06.2005
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	06.06.2005
Datum der Promotion:	06.06.2005