Dokument: Computational Knowledge-Based Prediction of Protein-Protein Recognition

Titel:	Computational Knowledge-Based Prediction of Protein-Protein Recognition
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=29793
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20140707-134633-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Krüger, Dennis M. [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 16,19 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 20.06.2014 / geändert 20.06.2014
Beitragende:	Prof. Dr. Gohlke, Holger [Gutachter] Prof. Dr. Lercher, Martin [Gutachter]
Stichwörter:	Protein-Protein Interactions
Dewey Dezimal-Klassifikation:	000 Informatik, Informationswissenschaft, allgemeine Werke » 004 Datenverarbeitung; Informatik
Beschreibungen:	Proteinkomplexe spielen eine Schlüsselrolle bei den Prozessen der zellulären Signalübertragung. Computergestützte Methoden, um solche Komplexe vorherzusagen, sind wertvolle Werkzeuge in der modernen Wirkstoffentwicklung. In dieser Arbeit wird ein neuartiger Ansatz präsentiert, um die den Komplexen zugrunde liegenden Protein-Protein Interaktionen vorherzusagen. Zunächst wurde eine abstandsabhängige und wissensbasierte Bewertungsfunktion abgeleitet und an die Ergebnisse experimenteller „Alanine-Scanning“ Untersuchungen adaptiert, um die Änderungen der freien Bindungsenergie bei Alanine-Mutationen in Proteinbinderegionen vorherzusagen. Dieser Ansatz wurde auf einem Webserver implementiert, um entsprechende Vorhersagen zur Unterstützung biologischer Experimente und für die Entwicklung von Protein-Interaktions-Modulatoren zur Verfügung zu stellen. Anschließend wurden die wissensbasierten Potentiale hinsichtlich ihrer Eignung als Ziel- und Bewertungsfunktion evaluiert, um Proteinkomplexe basierend auf gebundenen und ungebundenen Proteinstrukturen vorherzusagen. Die Ergebnisse dieser Vorhersagen zeigen auf, dass die Potentiale die verschiedenen Interaktionstypen, welche für die molekulare Erkennung von Proteinen von Bedeutung sind, gut abbilden. Die Ergebnisse werden weiterführend diskutiert bezüglich des Einflusses von Kristallpackungseffekten und der Art des Proteinkomplexes auf die Qualität der Vorhersage. Zudem wurde ein Kriterium entwickelt, welches erlaubt, a priori abzuschätzen, ob eine Vorhersage erfolgreich sein kann. Weiterhin wurden verschiedene Verfahren hinsichtlich Ihrer Eignung untersucht, lokale und globale Flexibilität von Proteinen für Proteinkomplexvorhersagen zu berücksichtigen. Diesbezüglich wurde eine auf Normalmoden basierende, geometrische Simulationsmethode verwendet, um konformationelle Änderungen zu simulieren, welche für die Proteinstruktur der Komplexvorhersagen berücksichtigt werden können. Als letztes wurde eine groß angelegte Studie durchgeführt bezüglich der Vorhersage von Bindemodi kleiner Moleküle in Binderegionen auf der Oberfläche von Proteinen. Die dabei erzielten Ergebnisse erlauben es solche Binderegionen zu identifizieren, für welche die Methoden der Vorhersage von Bindemodi geeignet sind. Die in dieser Arbeit präsentierten Forschungsergebnisse werden Wissenschaftlern dabei unterstützen computergestützte Methoden zur Vorhersage von Proteinkomplexen zu verbessern und Protein-Interaktions-Modulatoren zu entwickeln. Protein-protein complexes play key roles in all cellular signal transduction processes. Computational methods to predict the three-dimensional structures of such complexes are valuable tools in modern structural biology and drug discovery. In this work, a new approach to predict the underlying protein-protein interactions is presented. First, a distance-dependent knowledge-based scoring function was developed and adapted against experimental alanine scanning results to predict changes in the binding free energy upon alanine mutations in protein-protein interfaces. This approach was transferred to a web server to provide valuable information for guiding biological experiments and in the development of protein-protein interaction modulators. Second, the knowledge-based potentials were evaluated as a scoring and objective function for the structure prediction of bound and unbound protein-protein complexes. The results suggest that the potentials balance well several different types of interactions important for protein-protein recognition and are discussed regarding the influence of crystal packing and the type of protein-protein complex docked. Furthermore, a simple criterion is provided with which to estimate a priori if unbound docking will be successful. Third, several methods were examined with their ability to consider local and global flexibility for protein-protein docking. In this regard, a normal mode-based geometric simulation method was used to sample conformational transitions that can be used as input to the docking approach. Finally, a large-scale validation study on docking small molecules into protein-protein interfaces was performed. Results obtained allow identifying those protein-protein interfaces that are amenable for molecular docking approaches. The research results presented in this work will support scientists to improve computational methods for protein complex prediction and to develop protein-protein interaction modulators.
Rechtliche Vermerke:	kumulative Dissertation
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Bezug:	2010-2014
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Informatik
Dokument erstellt am:	07.07.2014
Dateien geändert am:	07.07.2014
Promotionsantrag am:	20.05.2014
Datum der Promotion:	16.06.2014