Dokument: Herstellung fester Dispersionen durch Covermahlung in einer Luftstrahlmühle

Titel:	Herstellung fester Dispersionen durch Covermahlung in einer Luftstrahlmühle
Weiterer Titel:	Solid Dispersions prepared by cogrinding via air jet mill
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=27695
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20131125-081816-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Mühlenfeld, Christian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,90 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.11.2013 / geändert 17.11.2013
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die erfolgreiche Formulierung schwer wasserlöslicher Arzneistoffe zu peroralen Darreichungsformen stellt eine wichtige Aufgabenstellung für den pharmazeutischen Technologen dar. Die Herstellung fester Dispersionen, bei denen der Arzneistoff in einem hydrophilen Träger homogen verteilt ist, gehört dabei zu einem vielversprechenden Ansatz. Neben den klassischen Schmelz- und Lösungsmethoden lassen sich feste Dispersionen auch durch Covermahlung herstellen. Die geringe Ansatzgröße und die notwendigen, langen Prozesszeiten sind Nachteile in typischen Covermahlungsprozessen. Hier bietet die Luftstrahlmahlung gegenüber anderen Mahlverfahren den Vorteil, dass sie einen kontinuierlichen Prozess ermöglicht. Die effiziente Entwicklung luftstrahlgemahlener fester Dispersionen erforderte die Kenntnis derjenigen Einflussgrößen, die kritische Qualitätsattribute der Formulierungen bestimmen. Mithilfe der statistischen Versuchsplanung wurden Zusammenhänge zwischen den Prozessparametern Mahldruck und Pulverdosierrate auf die erzielbare Partikelfeinheit und resultierende Auflösungsgeschwindigkeit untersucht. Die physikochemische Charakterisierung war zu einer möglichst ausführlichen Aufklärung der Festkörpereigenschaften hergestellter fester Dispersionen unerlässlich. Verfahren wie Röntgendiffraktometrie, dynamische Differenzleistungskalorimetrie und Laserbeugung wurden bezüglich verschiedener Aspekte wie Methodenentwicklung, Validierung und quantitative Analyse auf ihre Eignung untersucht. Zur Herstellung fester Dispersionen sollten unterschiedliche pharmazeutisch genutzte Trägermaterialien mit dem Modellarzneistoff Griseofulvin covermahlen werden. Bei den Versuchen mit verschiedenen Trägermaterialien konnte keine Reduzierung der Kristallinität von Griseofulvin oder einzelnen Trägermaterialien erzielt werden. Eine molekulardisperse Verteilung des Arzneistoffs in der Matrix war durch Luftstrahlmahlung nicht zu erreichen. Feste kristalline Suspensionen ließen sich hingegen erfolgreich herstellen und zeigten im Vergleich zur physikalischen Mischung ein beschleunigtes Freisetzungsverhalten. Der resultierende Freisetzungsgeschwindigkeitsquotient betrug 0,561. Zugrundeliegende Ursachen der beschleunigten Auflösungsgeschwindigkeit fester kristalliner Suspensionen aus Griseofulvin und Mannitol sollten genauer untersucht werden. Beim Vergleich verschiedener Beladungen setzten Formulierungen mit 10 % Wirkstoffanteil den Arzneistoff am schnellsten frei. Für diese konnte gezeigt werden, dass die beschleunigte Freisetzung nicht auf Änderungen der Kristallstruktur zurückzuführen war. Eine Korrelation von Freisetzungsgeschwindigkeit und Partikelgröße ergab einen Korrelationskoeffizienten von R=0,90985. Die Erhöhung der freien Oberflächenenergie sowie eine homogenere Verteilung von Griseofulvin-Partikeln im Trägermaterial beeinflussten ebenfalls die Auflösungsgeschwindigkeit der covermahlenen Formulierung. Die gewonnenen Ergebnisse wurden im Anschluss auf ihre Übertragbarkeit auf die weiteren schwer wasserlöslichen Arzneistoffe Carbamazepin, Phenytoin und Spironolacton getestet. Feste kristalline Suspensionen aus 10 % Wirkstoff und 90 % Mannitol führten zu einer beschleunigten Freisetzung verglichen mit separat vermahlenen physikalischen Mischungen der Formulierungen. Die Freisetzungsgeschwindigkeitsquotienten lagen bei 0,335 (Phenytoin), 0,378 (Carbamazepin) und 0,473 (Spironolacton). Die kontinuierliche Herstellung in der Luftstrahlmühle war dazu geeignet, prozesstechnisch das Auflösungsverhalten von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen zu verbessern, bei denen die Auflösungsgeschwindigkeit den limitierenden Schritt der Absorption darstellt. Der geringe zeitliche und prozesstechnische Aufwand, auch für größere Probenmengen, bietet Vorteile im Hinblick auf die industrielle Fertigung. Der Erhalt vollständig kristalliner Wirk- und Hilfsstoffstrukturen beugt Umwandlungsprozessen vor, die die Stabilität der Formulierung beeinträchtigen könnten. Der Einfluss der späteren Arzneiform (Granulat, Tablette o. Ä.) auf die Verbesserung der Auflösungsgeschwindigkeit covermahlener Formulierungen sollte genauer untersucht werden, da eine Nivellierung der in dieser Arbeit nachgewiesenen Effekte durch die Weiterverarbeitung (Granulierung, Tablettierung, o. Ä.) möglich ist. Die Ergebnisse dieser Arbeit konnten zum besseren Verständnis des Einflusses von Formulierungsbestandteilen auf die Auflösungsgeschwindigkeit fester kristalliner Suspensionen beitragen und sollten bei der Formulierungsentwicklung von Lösungsgeschwindigkeits-limitierten BCS-Klasse II Arzneistoffen Beachtung finden. Due to the increasing incidence of poorly water-soluble drug candidates in the drug discovery pipeline, strategies to improve drug solubility and bioavailability are significant topics of interest in pharmaceutical research. Embedding a poorly-water soluble drug in a hydrophilic carrier to form a solid dispersion is a promising strategy to overcome limitations in dissolution rate and solubility. Besides the classical methods like melting or solvent approaches, the cogrinding approach is also used for the preparation of solid dispersions. The time-consuming nature of such processes combined with small batch sizes is often a hurdle for scale-up and industrial use. Applying a continuous cogrinding process in a jet mill combines the benefits of cogrinding and a higher material throughput. A 3² experimental design was applied to evaluate the influence of cogrinding via air jet milling for producing solid dispersions of poorly-water soluble griseofulvin. The linkage between the powder feed rate as well as grinding pressure and the critical quality attributes like particle size and MDT were described in the DoE. Compared to physical mixtures, a faster drug dissolution rate was realized by using the cogrinding approach. The solid state characterization of coground formulations is of main interest in order to identify potential reasons for dissolution enhancements. Techniques like x-ray powder diffraction (XRPD), differential scanning calorimetry (DCS) and laser diffraction were tested for their suitability in terms of validation and quantitative determination of substances. Various excipients were tested to produce different types of solid dispersions containing griseofulvin. It was neither possible to induce a change of the crystalline form of drug or excipient by cogrinding via air jet mill, nor to molecularly disperse the drug in the carrier. Apart from that, the preparation of solid crystal suspensions containing mannitol exhibited an enhanced dissolution behavior compared to the physical mixture. The mean dissolution time was reduced by 40 %. In further studies, the mechanism behind the dissolution enhancement of a solid crystal suspension prepared by cogrinding was to be investigated. The griseofulvin load affected the release from the coground formulation. Since the dissolution rate improved most for the 10 % coground formulation, this loading was used for further studies. The increased dissolution rate was not related to a change of the crystalline form of drug or excipient. Furthermore, a correlation between drug particle size and dissolution rate was observed (R=0.90985), but this was not the only aspect to be taken into account. The increase of the surface free energy due to jet milling, as well as the increased bulk-dispersity of the drug, might have been be additional factors for the increased dissolution rate. The results achieved were evaluated regarding their transferability to further poorly water-soluble drugs carbamazepine, phenytoin, and spironolactone, respectively. Solid crystal suspensions with 10 % drug load and 90 % mannitol led to a faster dissolution rate. The mean dissolution times were reduced by 33 % (phenytoin), 38 % (carbamazepine), and 47 % (spironolactone). Thus, continuous cogrinding via air jet mill proved to be a suitable technology, with potential for scale-up and industrial applications, to enhance dissolution without changing the crystalline form of the drug. By maintaining the crystalline structure of drug and excipient, transformations are prevented that might influence the formulation stability. The final dosage form’s impact on the increased dissolution behavior of coground formulations has to be tested. Manufacturing processes like granulation or tabletting might narrow the benefit of the dissolution enhancement. The results of this work contribute to a better understanding of the mechanism behind the dissolution enhancement of solid crystal suspensions. The results obtained should be taken into account when formulating dissolution-rate limited BCS-II drugs.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	25.11.2013
Dateien geändert am:	25.11.2013
Promotionsantrag am:	12.09.2013
Datum der Promotion:	24.10.2013