Dokument: Expression von Molekülen des Wnt-Signalweges in der hepatischen und lymphatischen Metastasierung des kolorektalen Karzinoms

Titel:	Expression von Molekülen des Wnt-Signalweges in der hepatischen und lymphatischen Metastasierung des kolorektalen Karzinoms
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=27506
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20131028-160831-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kraus, Sebastian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 17,43 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.10.2013 / geändert 28.10.2013
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Expression von Molekülen des Wnt-Signalweges in der hepatischen und lymphatischen Metastasierung des kolorektalen Karzinoms Einleitung: Nukleäres β-Catenin weist auf eine Aktivierung des Wnt-Signalweges, einem der wichtigsten intestinalen Stammzellsignalwege, hin. Durch den Wnt-Signalweg werden nicht nur eine Reihe wichtiger Zielgene für Differenzierung und Proliferation aktiviert, sondern auch die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT). Diese ist eine wichtige Voraussetzung für die Disseminierung und Metastasierung epithelialer Tumorzellen. Das Tumor-Suppressor-Protein APC ist an einem Proteinkomplex beteiligt, der für den Abbau von β-Catenin verantwortlich ist. Im Falle einer Mutation des Tumor-Suppressor-Genes, einer der frühsten genetischen Läsionen bei der Entstehung kolorektaler Karzinome, kann β-Catenin nicht mehr phosphoryliert und abgebaut werden, was zu einer nukleären Akkumulation führt. Wnt-Faktoren sind Proteine, die an dem transmembran Rezeptor Frizzled binden und dadurch eine Signalkaskade aktivieren, die letztendlich ebenfalls zu einer nukleären Akkumulation von β-Catenin führt. Material und Methode: Insgesamt wurden 24 Primärtumore (PT) und deren autologe Lebermetastasen (HEP) sowie 20 dazugehörige Lymphknotenmetastasen (LK) mittels immunhistochemischer Analysen an Paraffinschnitten bezüglich der β-Catenin, APC und Wnt-1 Expression untersucht. Als Negativ-Kontrollen dienten irrelevante Isotyp-Antikörper. Die Visualisierung spezifisch gebundener Antikörper erfolgte mit der ABC-Methode (Vectastain-Kit®, Vector Laboratories) und Diaminobenzidin (DAB) als Chromogen. Bei den Primärtumoren wurden die Zentralen Areale und die Invasionsfront getrennt ausgewertet. Für die Bestimmung der Anzahl positiver Tumorzellen diente eine Skala von 0-100% in 10% Schritten. Die Färbeintensität wurde von 0-3+ kategorisiert. Zusätzlich wurde der Immunreaktive Score (IRS) nach Remmele (0-12 Punkte) verwendet. Ergebnisse: Nukleäres β-Catenin war im Bereich der Invasionsfront der Primärtumoren signifikant hochreguliert (p<0,001). In Bezug auf die zentralen Tumoranteile zeigte sich in den hepatischen und lymphatischen Metastasen ein homogenes Expressionsmuster. Im Vergleich zu den Normalmukosen war die Expression von β-Catenin im Zytoplasma signifikant hochreguliert (PT p<0,001, HEP p=0,001, LK p=0,017). Das membranäre Expressionsmuster zeigte sich in allen Geweben homogen. Die Expression von Wnt-1 war in den Lebermetastasen signifikant vermindert (p=0,003). APC war in den Primärtumoren (p=0,022), Leber- (p=0,006) und Lymphknotenmetastasen (p=0,012) signifikant vermindert exprimiert. Diskussion: Eine Charakterisierung der Proteinexpression aller drei Moleküle zusammen an demselben Patientenkollektiv wurde bis jetzt nicht beschrieben. Mit Hilfe dieser Studie war es möglich, das Expressionsmuster dieser drei Moleküle kontextabhängig zueinander näher darzustellen. Die Ergebnisse geben Hinweis darauf, dass sich disseminierte Tumorzellen während der Ausbildung zu Metastasen an ihre jeweilige spezifische Tumorumgebung (Microenvironment) anpassen und somit ein paralleles Tumor-Progressionsmodell unterstützen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	28.10.2013
Dateien geändert am:	28.10.2013
Promotionsantrag am:	04.12.2012
Datum der Promotion:	07.10.2013