Dokument: Aberrant protein accumulation associated with proteostasis impairments in brain aging and disease

Titel:	Aberrant protein accumulation associated with proteostasis impairments in brain aging and disease
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URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20131022-115413-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Ottis, Philipp [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 66,72 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.10.2013 / geändert 13.10.2013
Beitragende:	Prof. Dr. med. Korth, Carsten [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter]
Stichwörter:	protein aggregation, proteostasis, protein homeostasis, Proteostase, Proteinhomöostase
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Protein homeostasis (”Proteostasis”), the cellular maintenance of a soluble and functional proteome, constitutes an extremely sensitive equilibrium of protein metabolism and folding. Disturbance of this equilibrium by intrinsic processes or environmental factors usually results in the accumulation of damaged, misfolded proteins, often of poor solubility and degradability. Such aberrant protein agglomerations have been directly linked to cellular pathology. The investigation of proteostasis impairments and the related disease-associated accumulation of polypeptides therefore constitutes an important step towards diagnostics and potential intervention in cellular pathology via novel therapeutic targets. In this cumulative dissertation, two of the three studies described, analyze protein precipitation associated with normal aging, a known condition of decreased proteostasis, particularly in neurons, and the mechanistic implications for the pathophysiology of brain aging. In the first study presented here, proteomic characterization of the age-associated lysosomal lipid and protein agglomeration, lipofuscin, yielded in the novel description of human and rat brain lipofuscin proteome. A comparison between the lipofuscin proteomes of rat and human, and a comparison with published reports on the proteomic composition of lipofuscin-like material of age-related macular degeneration, demonstrated an apparently conserved cellular mechanism between different species as well as between tissues of the same species. In another study, investigating age-related changes of proteostasis in the rat hippocampus, age-associated disturbances in protein homeostasis were demonstrated by the description of compositional changes in the insoluble hippocampal proteome. Taking a systems biology approach and linking quantitative hippocampal proteomics data of aged rats to respective performance and learning scores of those animals, a molecular circuitry of three synaptic proteins was identified. The insolubility status of these three proteins, ARP3, NEB2 and BRAG2, correlated with cognitive performance and learning, thus implying a role of synaptic plasticity and memory formation in age-associated cognitive dysfunction. Apart from aging as an intrinsic factor of disturbed proteostasis, specific disease conditions can either cause or manifest themselves in proteostasis impairments and protein insolubility. Therefore, effects, secondary to the previously described aggregation of the mental illness susceptibility protein DISC1 were subject of investigation. This resulted in the demonstration of co-aggregation with another protein, dysbindin, independently also strongly genetically linked to mental illness. This co-aggregation, modeled in vitro and in cell culture, was successfully validated in post-mortem brain material of cases with chronic mental illness. All in all, the studies presented here highlight the widespread, pathognomonic and far-reaching effects of impairments of proteostasis, associated with states of diseases as well as with normal aging in the central nervous system – presumably all contributing in unison to the challenges inflicted upon the sensitive equilibrium of the functional cellular proteome. Proteinhomöostase (”Proteostase“), das Aufrechterhalten eines löslichen und funktionellen, zellulären Proteoms, stellt ein äußerst sensibles Gleichgewicht des Proteinmetabolismus und der Proteinfaltung dar. Eine Störung dieses Gleichgewichts durch intrinsische Prozesse oder Faktoren der Umwelt können in der Akkumulation beschädigter, fehlgefalteter Proteine resultieren, welche oft schlecht löslich und schwer abzubauen sind. Ein direkter Zusammenhang zwischen derart aberranten Proteinaggregaten und zellulärer Pathologie ist beschrieben. Die Untersuchung von Störungen in der Proteostase und daraus abgeleiteten, krankheitsassoziierten Proteinaggregaten, stellt daher einen wichtigen Schritt im Bereich der Diagnostik dar, sowie auch einen molekularen, pharmakologischen Zielkomplex einer potentiellen Intervention in die zelluläre Pathologie. Ausgehend von der bekannten Verschlechterung der zellulären Proteostase, insbesondere der des Gehirns, im Zuge des Alterungsprozesses, beschäftigen sich zwei der drei Studien der vorliegenden, kumulativen Dissertationsarbeit, mit altersassoziierter Proteinpräzipitation und den daraus abgeleiteten Implikationen für die Pathophysiologie der Hirnalterung. In der ersten hier dargelegten Studie wird die proteomische Charakterisierung der altersassoziierten lysosomalen Lipid- und Proteinakkumulation, Lipofuszin, beschrieben. Ein Vergleich des Lipofuszinproteoms von Ratte und Mensch sowie ein weiterer Vergleich mit der bereits beschriebenen proteomischen Zusammensetzung der lipofuszinähnlichen Ablagerungen in altersbedingter Makuladegeneration, deuten auf einen konservierten zellulären Mechanismus zwischen unterschiedlichen Spezies sowie zwischen verschiedenen Geweben in der gleichen Spezies hin. In der zweiten Studie, welche die Untersuchung altersabhängiger Veränderungen der Proteostase des Rattenhippocampus beschreibt, werden altersassoziierte Störungen in der Proteinhomöostase anhand der Charakterisierung von Veränderungen in der Zusammensetzung des unlöslichen Proteoms nachgewiesen. Einem systembiologischen Ansatz folgend, wurden die quantitativen proteomischen Daten des unlöslichen Hippokampusproteoms alter Ratten den jeweiligen Werten für kognitive Leistung und Lernen der individuellen Tiere gegenübergestellt. Diese Untersuchungen zeigen eine Korrelation zwischen dem Löslichkeitsstatus dreier Proteine, ARP3, NEB2 und BRAG2, und der kognitiven Leistung, beziehungsweise der Lernfähigkeit alter Ratten, und weisen damit auf einen Zusammenhang zwischen synaptischer Plastizität sowie Gedächtnisformierung und altersassoziierter kognitiver Dysfunktion hin. Neben dem Prozess des Alterns als intrinsischer Faktor für eine gestörte Proteinhomöostase, können sich auch krankheitsassoziierte Bedingungen in Beeinträchtigungen der Proteostase sowie Proteinunlöslichkeiten manifestieren. In diesem Sinne wurden die Auswirkungen der Aggregation des mit mentalen Erkrankungen in Verbindung stehenden DISC1-Proteins auf andere Proteine untersucht. Als Ergebnis zeigte sich eine Co-Aggregation von DISC1 mit Dysbindin, einem anderen, unabhängigen, genetisch stark mit mentalen Erkrankungen assoziierten Protein. Diese, in vitro und in Zellkultur dargestellte Co-Aggregation, konnte erfolgreich in post-mortem Hirngewebe von Patienten mit chronischen mentalen Erkrankungen bestätigt werden. Zusammenfassend zeigen die hier dargelegten Studien die stark verbreiteten, krankheitscharakteristischen und weitreichenden Effekte von Proteostasestörungen auf, welche eng mit Krankheitsbildern und dem normalen Alterungsprozess des Zentralnervensystems verbunden sind. Es darf angenommen werden, dass diese Effekte und Prozesse gemeinsam zu einer weiteren Destabilisierung des sensiblen Gleichgewichts beitragen, in welchem sich das funktionelle zelluläre Proteom befindet.
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Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Neuropathologie
Dokument erstellt am:	22.10.2013
Dateien geändert am:	22.10.2013
Promotionsantrag am:	29.07.2013
Datum der Promotion:	24.09.2013