Dokument: Innovative Ansätze für kardiovaskuläre Studien in der Pharmakotherapie von Kindern
| Titel: | Innovative Ansätze für kardiovaskuläre Studien in der Pharmakotherapie von Kindern | |||||||
| Weiterer Titel: | Innovative Approaches to Cardiovascular Drug Trials and Pharmacotherapy in Children | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=26071 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20130621-101717-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Ramusovic, Sergej [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Läer, Stephanie [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Pädiatrie, Amiodarron, Enalapril, Modelling and Simulation, Klinische Studien | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, durch mathematische Modellbildung und Simulation (M&S), eine hochspezifische Bestimmungsmethode für Arzneistoffe, sowie adaptierte Studiendesigns, Lösungsansätze für die Probleme bei Studien in der pädiatrischen Kardiologie zu bieten.
Im ersten Abschnitt der Arbeit wurde mittels Physiologie-basierter M&S eine neue Simulationsplattform konzipiert, welche die Effekte von Alsikiren, Losartan und Enalapril auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) bezüglich der Plasmaspielgel von Angiotensin I und II und darüber hinaus die Pharmakokinetik (PK) von Enalapril vorhersagt. Außerdem ermöglichen die identifizierten Parameter eine Skalierung für Kinder, welche Bridging Studien ermöglicht. Durch diese kann das Problem kleiner Patientenzahlen in pädiatrischen Studien gelöst werden. Bridging Studien können Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Erwachsenen auf Kinder übertragen und somit Daten für eine pädiatrische Arzneimittelzulassung generieren. Um dies zu ermöglichen, wurde außerdem eine HPLC tandem-MS Bestimmungsmethode für Enalapril entwickelt, welche aufgrund des geringen Probevolumens von nur 100 µL auch für die jüngsten Patienten geeignet ist. Ihre hohe Selektivität stellt sicher, dass die Arzneistoffbestimmung durch mögliche Komedikation nicht negativ beeinflusst wird. Im zweiten Abschnitt wird eine Observationsstudie vorgestellt, in der spezifische und klinisch relevante Endpunkte für pädiatrische Studien untersucht wurden. Außerdem wurden bisher unbekannte Aspekte der Entwicklungspharmakologie von Amiodaron mittels M&S beleuchtet. Die engmaschige Überwachung von Herzfrequenz und Blutdruck während der intravenösen (IV) Amiodarongabe ermöglichte es, die klinische Hämodynamik dieser unter lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen leidenden Kinder zu beschreiben – ein Ansatz, der für zukünftige klinische Studien in diesem Bereich unabdingbar ist. Mittels moderner M&S Verfahren konnte abschließend gezeigt werden, wie die Arzneistoffverteilung im Körper von Kindern das PK Verhalten von Amiodaron während der IV Therapie insbesondere bei den jüngsten Patienten dominiert.This thesis aims to propose novel ways to cope with challenges regarding trial design and data-analysis in the field of pediatric cardiology. It focusses on pediatric patients with cardiovascular disease by harnessing innovative modeling and simulation (M&S) tools, highly specific and sensitive drug analysis, and trial designs tailored for pediatric needs. In the first part, a novel renin angiotensin aldosterone system (RAAS) platform was constructed by physiologically based (PB) modeling that predicts angiotensin I and II profiles in response to administration of aliskiren, losartan and enalapril as well as the pharmacokinetics (PK) of enalapril. The model identified parameters ready for scaling to children. This enables bridging studies that aim to overcome the obstacle of small patient numbers in pediatric trials. The bridging approach can link safety and efficacy data from children and adults to ultimately be submitted for regulatory drug approval. To achieve meaningful PK data even in the youngest patients, a HPLC tandem-MS assay for enalapril utilizing low sample volumes of only 100 µL was also developed. Its high selectivity ensured that no concomitant medication distorted the detection of the chemical entity. The second part proposes an observational trial to gain specific and clinically relevant endpoints in children and to fill in important gaps of knowledge concerning the developmental pharmacology of amiodarone by advanced M&S techniques. Continuous monitoring and recording of blood pressure and heart rate during intravenous (IV) amiodarone administration allowed assessment of their changes by defining the hemodynamic behavior of pediatric patients with life-threatening tachycardia during IV therapy. Such approaches are mandatory for future pediatric trial designs. With advanced M&S, novel insights into the effect of ageing on the developmental pharmacology of amiodarone were additionally gained. It was possible to demonstrate how distribution dominates the drug’s PK during the intravenous treatment period especially in the youngest patients. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 21.06.2013 | |||||||
| Dateien geändert am: | 21.06.2013 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 06.02.2013 | |||||||
| Datum der Promotion: | 19.06.2013 |
