Dokument: Design und
Untersuchung von Peptiden mit Calciumkanal-modulatorischem Potential -
Eine Molecular Modelling Studie

Titel:Design und
Untersuchung von Peptiden mit Calciumkanal-modulatorischem Potential -
Eine Molecular Modelling Studie
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20020522-000150-7
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Deutsch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Kirchhoff, Christian Johannes [Autor]
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Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter]
PD Dr. Schleifer, Klaus-Jürgen [Gutachter]
Stichwörter:spannungsabhängig,L-Typ, Calicumkanal, Dihydropyridine, cyclische Peptide, Schlangentoxin,FS2, Calciseptin, L-Calchin, Beta-Turn
Dewey Dezimal-Klassifikation:500 Naturwissenschaften und Mathematik
Beschreibung:Kirchhoff, Christian Johannes: Die verschiedenen Dihydropyridin-Derivate besitzen als Modulatoren (Kanalblocker und Kanalöffner) eine sehr hohe Affinität zum L-Typ-Calciumkanal. Diese Tatsache führte nicht nur zur Entdeckung und Isolierung des Calciumkanals, sondern lässt heute die Vermutung zu, dass endogene Liganden, vergleichbar z.B. mit den Endorphinen als Liganden für den Opioid-Rezeptor, für die DHP-Bindungsstelle existieren könnten. Berichte über einen 'hypertensiven Faktor' und ein 'endogenes Peptid' unterstützen diese Vermutung und geben Anlass sich mit der Struktur von Peptiden zu beschäftigen, die am L-Typ-Calciumkanal angreifen. Das Schlangentoxin FS2 ist wie andere Angusticeps-Typ-III-Toxine als Peptid (60 AS) am L-Typ-Calciumkanal als Kanalblocker aktiv. Es greift dabei an der DHP-Bindungsstelle an. Durch die vorhandene NMR-Struktur ist eine genaue Kenntnis der dreidimensionalen Struktur des Toxins gegeben. Trotz der erfolgversprechenden Veröffentlichung der Kristallstruktur des Kaliumkanals liegt eine Struktur des Calciumkanals und damit der genaue molekulare Aufbau der DHP-Bindungsstelle noch in weiter Ferne.
Der Sequenzabschnitt, der für die Wirkung am Calciumkanal verantwortlich ist, konnte durch Vergleich der molekularen Ähnlichkeit zu dem aktuellen Pharmakophor der Dihydropyridine isoliert und beschrieben werden. Diese Sequenz bestätigte experimentell eine unabhängige Arbeitsgruppe auf ihrer Suche nach pharmakologischer Aktivität in kurzen Sequenzabschnitten zwischen Prolinen.

Aus der Toxin-Sequenz wurden kleine cyclische Peptide entwickelt und strukturell mit moleküldynamischen Methoden untersucht. Von diesen wurden zwei Peptide ausgewählt, die der FS2-Konformation des entsprechenden Sequenzabschnitts sehr ähnlich sind. Für sie wird erwartet, dass sie wie Toxin FS2 als Calciumkanalblocker aktiv sind. Durch einfachen Austausch der Aminosäure Methionin (Met) durch Glutamin (Gln) konnten die molekularen Eigenschaften eines der Peptide so modifiziert werden, dass aus dem potenziellen Calciumkanalblocker P6CyCc ein potenzieller Calciumkanalöffner P6CyCc(Gln) wird.
Die vorgeschlagenen Calciumkanalblocker und entsprechende Referenzpeptide wurden im Rahmen einer Kooperation synthetisiert. Die pharmakologischen Tests im Rahmen einer zweiten Kooperation ergaben an L-Typ-Calciumkanälen in Froscheizellen (Xenopus Oocyten) keinen Befund. Das Ergebnis im verwendeten Testsystem fiel aber nicht nur für die neu entwickelten Peptide, sondern auch für das Referenzpeptid L-Calchin negativ aus. Dieses System scheint also nicht geeignet für die Evaluierung der kleinen peptidischen Calciumantagonisten. Warum dies so ist, kann momentan nicht beantwortet werden. Möglicherweise liefern die Ergebnisse eines zweiten - zur Zeit noch ausstehenden - Tests an sensibleren kardialen Zellen eine Erklärung.

Lizenz:In Copyright
Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:22.05.2002
Dateien geändert am:12.02.2007
Promotionsantrag am:22.05.2002
Datum der Promotion:22.05.2002
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