Dokument:
Design und
Untersuchung von Peptiden mit Calciumkanal-modulatorischem Potential -
Eine Molecular Modelling Studie
Titel: | Design und Untersuchung von Peptiden mit Calciumkanal-modulatorischem Potential - Eine Molecular Modelling Studie | |||||||
URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2150 | |||||||
URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20020522-000150-7 | |||||||
Kollektion: | Dissertationen | |||||||
Sprache: | Deutsch | |||||||
Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
Medientyp: | Text | |||||||
Autor: | Kirchhoff, Christian
Johannes [Autor] | |||||||
Dateien: |
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Beitragende: | Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter] PD Dr. Schleifer, Klaus-Jürgen [Gutachter] | |||||||
Stichwörter: | spannungsabhängig,L-Typ, Calicumkanal, Dihydropyridine, cyclische Peptide, Schlangentoxin,FS2, Calciseptin, L-Calchin, Beta-Turn | |||||||
Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik | |||||||
Beschreibung: | Kirchhoff, Christian Johannes:
Die verschiedenen Dihydropyridin-Derivate besitzen als Modulatoren
(Kanalblocker und Kanalöffner) eine sehr hohe Affinität zum
L-Typ-Calciumkanal. Diese Tatsache führte nicht nur zur Entdeckung
und Isolierung des Calciumkanals, sondern lässt heute die Vermutung
zu, dass endogene Liganden, vergleichbar z.B. mit den Endorphinen als
Liganden für den Opioid-Rezeptor, für die DHP-Bindungsstelle
existieren könnten.
Berichte über einen 'hypertensiven Faktor' und ein 'endogenes
Peptid' unterstützen diese Vermutung und geben Anlass sich mit der
Struktur von Peptiden zu beschäftigen, die am L-Typ-Calciumkanal
angreifen. Das Schlangentoxin FS2 ist wie andere
Angusticeps-Typ-III-Toxine als Peptid (60 AS) am L-Typ-Calciumkanal als
Kanalblocker aktiv. Es greift dabei an der DHP-Bindungsstelle an. Durch
die vorhandene NMR-Struktur ist eine genaue Kenntnis der dreidimensionalen
Struktur des Toxins gegeben. Trotz der erfolgversprechenden
Veröffentlichung der Kristallstruktur des Kaliumkanals liegt eine
Struktur des Calciumkanals und damit der genaue molekulare Aufbau der
DHP-Bindungsstelle noch in weiter Ferne. Der Sequenzabschnitt, der für die Wirkung am Calciumkanal verantwortlich ist, konnte durch Vergleich der molekularen Ähnlichkeit zu dem aktuellen Pharmakophor der Dihydropyridine isoliert und beschrieben werden. Diese Sequenz bestätigte experimentell eine unabhängige Arbeitsgruppe auf ihrer Suche nach pharmakologischer Aktivität in kurzen Sequenzabschnitten zwischen Prolinen.
Aus der Toxin-Sequenz wurden kleine cyclische Peptide entwickelt und
strukturell mit moleküldynamischen Methoden untersucht. Von diesen
wurden zwei Peptide ausgewählt, die der FS2-Konformation des
entsprechenden Sequenzabschnitts sehr ähnlich sind. Für sie wird
erwartet, dass sie wie Toxin FS2 als Calciumkanalblocker aktiv sind. Durch
einfachen Austausch der Aminosäure Methionin (Met) durch Glutamin
(Gln) konnten die molekularen Eigenschaften eines der Peptide so
modifiziert werden, dass aus dem potenziellen Calciumkanalblocker P6CyCc
ein potenzieller Calciumkanalöffner P6CyCc(Gln) wird. | |||||||
Lizenz: | Urheberrechtsschutz | |||||||
Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
Dokument erstellt am: | 22.05.2002 | |||||||
Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
Promotionsantrag am: | 22.05.2002 | |||||||
Datum der Promotion: | 22.05.2002 |