Dokument:
Untersuchungen zur insulinabhängigen
kardialen Glucoseaufnahme: Regulation der GLUT4-Umverteilung
| Titel: | Untersuchungen zur insulinabhängigen kardialen Glucoseaufnahme: Regulation der GLUT4-Umverteilung | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2076 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20010704-000076-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dransfeld, Olaf [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Eckel, Jürgen [Gutachter] Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | GLUT4,Glucoseaufnahme, Lipoxygenase, Actin-Zytoskelett | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik | |||||||
| Beschreibung: | In insulinsensitiven Geweben der Säugetiere stellt die rasche Steigerung der Glucoseaufnahme und die hieraus resultierende Homöostase des Blutglucosespiegels eine der prominentesten kurzzeitigen Insulinwirkungen dar. Dieser Effekt wird vornehmlich durch die Translokation der Glucosetransporter-isoform GLUT4 von intrazellulären Vesikelpools zur Plasmamembran vermittelt. Das Wissen über die an dieser Insulinwirkung beteiligten initialen Signalschritte hat sich in jüngerer Zeit erweitert, und obschon der Kenntnisstand über die Regulation des exo- und endozytotischen GLUT4-Vesikel-Trafficking zur Zeit noch ein unklares Bild ergibt, wird in dieser Hinsicht der Hauptteil der Insulinwirkung der Erhöhung der GLUT4-Exozytoserate zugeschrieben. Studien an insulinsensitiven Geweben zufolge wird ein intaktes Actincytoskelett insbesondere für die Vermittlung der insulininduzierten Exozytose der GLUT4-Vesikel essentiell benötigt. Seine kritische Bedeutung für die kardiale insulinregulierte Glucoseaufnahme wurde mittels Inhibitionsversuchen innerhalb der vorliegenden Arbeit bestätigt. Da neuere Studien an unterschiedlichen Geweben belegen, daß die Lipoxygenasereaktion eine kritische Rolle bei der Reorganisation von Actinfilamenten spielt, war es ein Hauptziel dieser Arbeit, eine mögliche Beteiligung der Lipoxygenasereaktion an der Modulation von Actinfilamenten und der Regulation der insulinabhängigen Glucoseaufnahme an ventrikulären Kardiomyozyten zu untersuchen. Erstmalig wurde am Herzen die 12-Lipoxygenasereaktion als eine kritische Determinante für die Regulation des Actinnetzwerkes identifiziert. Dieser Effekt ist weiterhin mit einer Blockade der insulinabhängigen GLUT4-Translokation und somit einer für die 12-Lipoxygenase spezifischen Inhibition der Steigerung der Glucoseaufnahme gekoppelt. Da eine mögliche Störung der zum GLUT4 führenden Insulinsignalelemente als Auslöser dieser Effekte weitgehend ausgeschlossen wurde, wird basierend auf den hier präsentierten Daten ein funktioneller Zusammenhang zwischen der 12-Lipoxygenasereaktion und der insulinabhängigen Glucoseaufnahme über eine Reorganisation des Actinnetzwerkes diskutiert. In einer früheren Studie unserer Arbeitsgruppe wurde übereinstimmend mit anderen Literaturdaten eine Beteiligung der Rab-GTPase Rab4A an der Vermittlung des insulinabhängigen GLUT4-Vesikel-Trafficking nachgewiesen. Rab4A ist demnach mit GLUT4-haltigen Vesikeln assoziiert und wird insulinabhängig intrazellulär umverteilt. Auf der Grundlage dieser Daten sollte daher im zweiten Teil dieser Arbeit in einer Transfektionsstudie an kardialen Myoblasten mit stabiler GLUT4-Überexpression die funktionelle Bedeutung von Rab4A für das insulinvermittelte GLUT4-Trafficking charakterisiert werden. Ein zentraler Befund dieser Untersuchungen war die Unterdrückung der basalen Glucosetransportrate in Zellen mit Rab4A-Überexpression, während unter diesen Bedingungen die insulinabhängige Glucoseaufnahme unverändert blieb. Der Insulineffekt wurde somit durch den Einfluß von Rab4A gesteigert. Eine mögliche Beteiligung von Rab3C an der Regulation der kardialen Glucoseaufnhame wurde unter diesen Bedingungen jedoch ausgeschlossen. Gleichzeitig führte die Rab4A-Überexpression zu einer deutlichen Reduzierung von GLUT4 an der Zelloberfläche, womit eine mechanistische Erklärung für den obigen Befund gefunden wurde. Rab4 ist demnach in Abwesenheit von Insulin an der intrazellulären Retention und Sequestrierung von GLUT4 beteiligt, trägt aber auch zur insulinabhängigen Verstärkung der Exozytoserate bei. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 04.07.2001 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 04.07.2001 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.07.2001 |
