Dokument: Polyelektrolytkomplexe aus schwer löslichen Arzneistoffen und basischen Polymeren zur gezielten Arzneistofffreisetzung

Titel:	Polyelektrolytkomplexe aus schwer löslichen Arzneistoffen und basischen Polymeren zur gezielten Arzneistofffreisetzung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=20325
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20120125-110842-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kindermann, Christoph [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,39 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 23.01.2012 / geändert 23.01.2012
Beitragende:	Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	Polyelektrolytkomplexe; schwer lösliche Arzneistoffe, feste Dispersionen; gezielte Arzneistofffreisetzung; Eudrgait E PO; Naproxen
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Erhöhung der peroralen Bioverfügbarkeit schwer löslicher Arzneistoffe ist eine der größten pharmazeutisch-technologischen Herausforderungen der Gegenwart. Ziel der Arbeit war die Verarbeitung von schwer löslichen, sauren Arzneistoffen mit pharmazeutisch genutzten, basischen Polymeren zu Wirkstoff-Polymer-Assoziaten (Polyelektrolytkomplexen), deren physikochemische Charakterisierung und Untersuchungen zur gezielten Wirkstofffreisetzung aus diesen Komplexen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige Polyelektrolytkomplexe mit Hilfe von Schmelzextrusionsverfahren hergestellt. Am Beispiel des Modellarzneistoffes Naproxen und einem basischen Polymethacrylat (EUDRAGIT® E PO) wurde im Kleinstmaßstab (Dynamische Differenzleistungs¬kalorimetrie, Heiztischmikroskopie, Gordon-Taylor-Gleichung) die Möglichkeit einer inter¬molekularen Säure-Base-Reaktion in der Schmelze überprüft. Das Herstellungsverfahren wurde erfolgreich mit unterschiedlichen Arzneistoff-Polymer-Verhältnissen auf einen Zweischnecken¬extruder mit einem Durchsatz von bis zu 1,4 kg pro Stunde übertragen. Mittels Thermoanalyse und Röntgenstrukturanalyse wurde die Bildung eines einphasigen amorphen Systems aus Naproxen und EUDRAGIT® E PO bestätigt. Eine Säure-Base-Interaktion während des Herstellungsprozesses wurde über spektroskopische Verfahren nachgewiesen. Die Ausbildung der Interaktion wurde erstmalig mittels FT-IR- und Raman-Spektroskopie „in-situ“ beobachtet. Elektrostatische Wechselwirkungen zwischen den entgegengesetzt geladenen Molekülen führten zu stabilen amorphen Systemen trotz niedriger Glasübergangstemperatur (~35°C) und trotz hoher Rekristallisationstendenz des Wirkstoffs. Die physikalische Stabilität der hergestellten Extrudate wurde durch Lagerungsversuche gemäß den ICH-Richtlinien bei Intermediär- und Langzeitbedingungen bestätigt. Das Freisetzungsverhalten der Polyelektrolytkomplexe konnte in demineralisiertem Wasser durch die Zugabe von pH-neutralen Elektrolyten gezielt beeinflusst werden. Ausgelöst durch den Elektrolyt-Stimulus kam es zu einem „Burst“-Effekt. Der Freisetzungsverlauf näherte sich dem Profil der gut löslichen Salzform des Naproxens an. Der Effekt war dabei sowohl von der Art als auch von der Konzentration des eingesetzten Elektrolyten abhängig. Die Intensität des Effektes nahm mit steigendem Anionen-Radius des Elektrolyten ab. Tabletten mit einer Beladung von 98,5% Polyelektrolytkomplex konnten entwickelt und hergestellt werden. Durch die Ionen im Phosphatpuffer pH 6,8 Ph. Eur. wurde der Arzneistoff über 24 Stunden verzögert freigesetzt. Eine Freisetzungskinetik 0. Ordnung konnte durch Oberflächenerosion der Tabletten erreicht werden. Durch Einsatz zerfallsbeschleunigender Hilfsstoffe wurden Zweischichttabletten entwickelt, die mit einer schnellfreisetzenden und einer retardierenden Seite ein biphasisches Freisetzungsverhalten zeigten. Das grundlegende Konzept, durch eine in der Schmelze stattfindende Säure-Base-Reaktion einen Polyelektrolytkomplex herzustellen, der bei Elektrolytzugabe den Wirkstoff gezielt freigibt, wurde in der vorliegenden Arbeit für weitere Arzneistoffe und ein Polymer bestätigt. Im Rahmen der Arbeit wurde ein neuer Ansatz zur Verarbeitung schwer löslicher, saurer Arzneistoffe entwickelt und vorgestellt. Dieser erlaubt es, die Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit von schwerlöslichen Wirkstoffen zu erhöhen. Stabilitätsnachteile der Salzformen von Arzneistoffen entfallen durch die Bildung des Polyelektrolytkomplexes. Unterschiedlich modifizierte in-vitro-Freisetzungsprofile konnten durch die Zugabe von Elektrolyten und Puffermedien erreicht werden. Somit lassen sich mehrschichtige Tabletten mit maßgeschneiderten Freisetzungseigenschaften herstellen. Improving oral bioavailability of poorly soluble drugs is one of the major pharmaceutical-technological challenges of the future. The aim of this work was the formation of drug-polymer associates (drug-polyelectrolyte complexes) composed of poorly soluble, acidic drugs with pharmaceutically used, basic polymers. Furthermore, their physicochemical properties and targeted drug release from the complexes should be investigated. In this study, novel drug-polyelectrolyte complexes were produced by hot-melt extrusion. A potential intermolecular acid-base reaction between model drug substance naproxen and basic polymethacrylate (EUDRAGIT® E PO) in the melt was analyzed in small-scale pilot tests by differential scanning calorimetry, hot-stage microscopy and the Gordon-Taylor equation. This procedure was successfully transferred to a twin-screw extruder with a yield of 1.4 kg/h for several drug-polymer ratios. By means of thermo- and x-ray analytics the formation of single-phase amorphous systems could be confirmed. An acid-base reaction during the manufacturing process could be proved by spectroscopic methods. For the first time, the interaction was demonstrated “in-situ” by FT-IR as well as by Raman spectroscopy. Electrostatic interactions of the counter-ionic molecules led to stable amorphous systems despite of low glass transition temperatures (~35°C) and high recrystallizing tendencies of naproxen. The physical stability of naproxen-EUDRAGIT® E PO extrudates was confirmed by stability tests according to the ICH-guideline under long-term and intermediate conditions. Tailor-made release patterns of polyelectrolyte complexes were enabled by the addition of pH-neutral electrolytes in demineralized water. Triggered by the electrolyte stimulus, a burst effect was observed. Drug release profile corresponded to soluble naproxen salt. The effect was dependent on the electrolytes used and their concentrations. The interaction force decreased with increased anionic radius. Tablets could be developed and produced with a drug-polyelectrolyte complex loading of 98.5%. Controlled by ions of phosphate buffer pH 6.8 (Ph. Eur.), drug release was prolonged over 24 hours. By means of surface erosion, a zero order drug release kinetic was achieved. Double-faced tablets were produced by further use of disintegrants, revealing a biphasic drug release of an immediate and a prolonged side. The proof of concept, producing a polyelectrolyte complex by an acid-base reaction in the melt and electrolyte-stimulated drug triggering, was successfully confirmed and proved with other suitable drug substances and a polymer. In this study, a novel approach of processing poorly soluble, acid drugs was introduced. This approach enables higher solubility and dissolution rates of poorly soluble drugs. Disadvantages of salt forms in storage stability can be avoided by formation of the polyelectrolyte complex. Modified drug release was generated by electrolyte addition and buffer media. Thus, release patterns of multi-layer tablets can be designed.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	25.01.2012
Dateien geändert am:	25.01.2012
Promotionsantrag am:	26.08.0011
Datum der Promotion:	10.10.0011