Dokument: Mechanismen der Toxizität von Ketamin und Midazolam an Lymphom- und Neuroblastomzellen des Menschen

Titel:	Mechanismen der Toxizität von Ketamin und Midazolam an Lymphom- und Neuroblastomzellen des Menschen
Weiterer Titel:	Mechanism of toxicity of ketamine and midazolam in human lymphocytes and neuronal cells
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=17351
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110301-092656-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Gaza, Nina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,19 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 27.02.2011 / geändert 27.02.2011
Beitragende:	PD Dr. med. Stevens, M.F. [Gutachter] PD Dr. med. Jäger, M. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Ketamin und Midazolam werden zur Therapie akuter und chronischer Schmerzen neuroaxial eingesetzt. Trotz viel versprechenden klinischen Erfahrungen besteht jedoch der begründete Verdacht, dass beide Substanzen lokal zyto- bzw. neurotoxisch wirken. In der vorliegenden Arbeit wurden daher der Mechanismus der lokalen Toxizitäten von Ketamin und Midazolam in verschiedenen in-vitro Modellen untersucht. Mittels Durchflusszytometrie, Westernblot und Spektralphotometrie wurden Jurkat T-Lymphomzellen und SHEP Neuroblastomzellen nach Inkubation mit Ketamin, Midazolam sowie dem Stereoisomer S-Ketamin, dem Rezeptorantagonsiten Flumazenil, Benzethoniumchlorid und dem Caspaseinhibitor QVD untersucht. Ketamin und Midazolam induzieren in-vitro konzentrations- und zeitabhängig Apoptose in neuronalen und nicht neuronalen Zellen. Mittels Durchflusszytometrie und Koapplikation eines Pancaspase-Inhibitors konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit millimolaren Konzentrationen Apoptose induziert, höhere Konzentrationen verursachten vorwiegend Nekrose. Die so induzierte Apoptose wird über den mitochondrialen Signalweg vermittelt und ist unabhängig von der Todesrezeptor-vermittelten Kaskade, was mit Hilfe von genetisch veränderten T-Lymphomzellen untersucht wurde. Die apoptotische Wirkung von Ketamin und Midazolam konnte durch Caspase-Inhibitoren unterdrückt werden. Die Apotose-Induktion durch Ketamin ist nicht stereospezifisch und somit wahrscheinlich unabhängig vom NMDA-Rezeptor, an dem das S-Isomer 3-4-fach stärker wirkt. Auch die Toxizität von Midazolam kann durch die Koapplikation von Flumazenil, einem GABAA-Rezeptorantagonisten nicht reduziert werden. Somit ist die Toxizität von Midazolam auch nicht über den GABAA-Rezeptor vermittelt. Weiterhin wird die Toxizität von Ketamin additiv durch Benzethoniumchlorid, einem klinisch verwendetem Konservierungsmittel, verstärkt. Auch wenn diese in-vitro Befunde nur sehr mittelbar auf die klinische Situation übertragen werden können, sollte der neuroaxiale Einsatz von Midazolam und Ketamin unter strenger Indikationsstellung stattfinden. Auch ist zu vermuten, dass die Substanzen die lokale Neurotoxizität von Lokalanästhetika additiv verstärken, da sie über den gleichen Mechanismus Apoptose induzieren.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » Institute in Zusammenarbeit mit der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Dokument erstellt am:	01.03.2011
Dateien geändert am:	01.03.2011
Promotionsantrag am:	26.10.2009
Datum der Promotion:	01.02.2011