Dokument: EGFR/Ras-signaling-dependent CCL20 production in tumor cells critically contributes to angiogenesis and tumor progression

Titel:	EGFR/Ras-signaling-dependent CCL20 production in tumor cells critically contributes to angiogenesis and tumor progression
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=17092
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110124-092302-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schorr, Anne [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 28,16 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 20.01.2011 / geändert 20.01.2011
Beitragende:	Prof. Dr. Homey, Bernhard [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Zusammenfassung Tumorwachstum ist aufgrund passiver Diffusion von Nährstoffen und Sauerstoff näherungsweise auf ein Volumen von 2-3 mm³ begrenzt. Für ein weiteres Wachstum sind Tumore daher auf die Bildung neuer Blutgefäße angewiesen. Dieser physische Prozess, die Bildung neuer Blutgefäße aus bereits existierenden Mikrogefäßen, wird als Angiogenese bezeichnet. Chemokine sind für ihre Kontrolle migratorischer Prozesse bekannt. Diese Superfamilie chemoattraktiver Proteine gehört zu den ersten, die auf molekularer Ebene vollständig charakterisiert wurden. Obwohl ihre entscheidende Rolle bei der gerichteten Migration von Leukozytenpopulationen schon lange bekannt ist, liegen über ihre genaue Funktion bei der tumorassoziierten Angiogenese nur wenige Erkenntnisse vor. Im Rahmen dieser Arbeit wurde dargelegt, dass die Expression von Chemokinen durch die Aktivierung von EGFR/Ras reguliert wird. Insbesondere wurde gezeigt, dass Tumore Angiogenese durch die Aktivierung des EGFR/Ras/Raf/MEK/ERK-Signalwegs, und der daraus resultierenden Hochregulierung der Expression des Chemokins CCL20, fördern. Es wurde herausgefunden, dass eine erhöhte CCL20-Expression mit einer erhöhten ERK-Phosphorylierung und einem fortgeschrittenen Tumor-Stadium in verschiedenen Krebsarten korreliert. Des Weiteren war eine erhöhte CCL20-Expression in Tumorgeweben von Brustkrebspatienten mit einer schlechten Prognose des kumulativen Überlebens assoziiert. Angiogenese ist ein dynamischer Prozess, der die gerichtete Wanderung von Endothelzellen, die alle Gefäße auskleiden, beinhaltet. Hier wurde eine starke Expression des Chemokinrezeptors CCR6, dem spezifischen Rezeptor für CCL20, auf Endothelzellen nachgewiesen. Die Aktivierung des CCR6-Signalwegs in Endothelzellen induzierte deren Migration und förderte die Ausbildung von Mikrogefäßen. In vivo, förderte CCL20 spezifisch die Vaskularisierung von Matrigelplugs in Wildtyp-Mäusen, während dieser Effekt in CCR6-defizienten Mäusen ausblieb. Des Weiteren, waren Tumorwachstum und Vaskularisierung in CCR6-defizienten Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Tieren verringert. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ein vollkommen neuer chemokin-vermittelter Mechanismus identifiziert werden, der maßgeblich die Tumorangiogenese und Krebsprogression fördert. Diese Ergebnisse verdeutlichen nicht nur die bedeutende Rolle von Chemokinen in der Tumorangiogenese, sie identifizieren neue therapeutische Ziele für die Behandlung von Tumorpatienten. Summary Tumor growth is restricted to a volume of approximately 2-3 mm³ by passive diffusion of nutrients and oxygen. Hence, tumors require the formation of new blood vessels for further growth. The physical process of blood vessel formation from pre-existing microvasculature is referred to as angiogenesis. Chemokines control migratory processes and this superfamily of chemoattractive proteins is among the first protein families to be completely identified at the molecular level. Although their critical role in leukocyte trafficking has recently been identified, little is known about their definite function in tumor- associated angiogenesis. Here it was demonstrated that the activation of EGFR/Ras regulates chemokine expression. In particular, it was shown that tumors can enhance angiogenesis by upregulating the production of the chemokine CCL20 through the activation of the EGFR/Ras/Raf/MEK/ERK-signaling pathway. Enhanced expression of CCL20 was found to correlate with increased ERK phosphorylation and advanced tumor stage in several types of cancer. Furthermore increased CCL20 expression in tissues of breast cancer patients was associated with poor prognosis of cumulative survival. Angiogenesis represents a dynamic process involving directional migration of endothelial cells lining all vessels. It was discovered that the CCL20 receptor CCR6 is abundantly expressed on endothelial cells. Activation of CCR6 signaling in endothelial cells induced cell migration and led to enhanced vessel formation. In vivo, CCL20 specifically promoted vascularization of Matrigel plugs in wild-type mice, but not in CCR6-deficient mice. Furthermore, tumor growth and vascularization in CCR6-deficient mice were decreased compared to wild-type mice. In conclusion, a novel chemokine-driven mechanism that promotes tumor angiogenesis and cancer progression was identified. These findings not only provide insights into the important role of chemokines in tumor angiogenesis, but also suggest novel targets for anti-cancer therapy.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	24.01.2011
Dateien geändert am:	24.01.2011
Promotionsantrag am:	14.12.2010
Datum der Promotion:	18.01.2011