Dokument: Die Rolle reaktiver Sauerstoffspezies bei der proliferativen Signaltransduktion ausgelöst durch verbrennungsgenerierte ultrafeine Umweltpartikel in Lungenepithelzellen

Titel:	Die Rolle reaktiver Sauerstoffspezies bei der proliferativen Signaltransduktion ausgelöst durch verbrennungsgenerierte ultrafeine Umweltpartikel in Lungenepithelzellen
Weiterer Titel:	The role of reactive oxygen species in the proliferative signal transduction induced by ultrafine environmental particles in lung epithelial cells
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=12063
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090721-100623-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Weissenberg, Alexander [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 920,1 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 08.07.2009 / geändert 08.07.2009
Beitragende:	Prof. Dr. Abel, Josef [Gutachter] Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	Reaktive Sauerstoffspezies, ultrafeine Partikel, Signaltransduktion, Lungenepithelzellen
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Ultrafeine Partikel (UFP) mit einem Durchmesser kleiner als 100 nm gelten aufgrund ihrer Größe und Oberflächeneigenschaften als eine besonders toxische Fraktion von Umweltstaub. UFP entstehen hauptsächlich durch Verbrennungsprozesse und beinhalten biologisch und chemisch reaktive Komponenten von toxikologischer Relevanz: einen ultrafeinen kohlenstoffhaltigen Kern und daran gebundene organische Verbindungen und (Übergangs-) Metalle. Anhand eines kombinatorischen Systems von Modell-UFP bestehend aus ultrafeinen Kohlenstoffpartikeln (CB), Benzo[a]pyren-beschichteten CB-Partikeln und Eisen-III-Sulfat (FS) wurden in der vorliegenden Arbeit mögliche modulatorische Effekte der Partikelkomponenten untereinander in der Rattenlungenepithel-Zellline RLE-6TN untersucht. Im Mittelpunkt stand die für die partikelinduzierte Zellproliferation relevante Signaltransduktion über AKT und ERK1/2. CB-Partikel induzieren die Aktivierung von AKT und ERK1/2. Partikelgebundenes Benzo[a]pyren hat auf diesen Effekt keinen Einfluss. Dagegen führt die Anwesenheit von FS zu einer Verstärkung der CB-induzierten AKT- und ERK1/2-Aktivierung. FS selbst induziert ebenfalls die Aktivierung beider Signalproteine. Die in UFP befindlichen Übergangsmetalle können somit als Modulatoren der partikelinduzierten Signaltransduktion wirken. Ferner sind CB und FS beide in der Lage, die Generierung von extra- und intrazelluläre ROS zu induzieren. Die CB-abhängige intrazelluläre ROS-Generierung lässt sich durch FS verstärken, und spiegelt damit die beobachteten Signaltransduktionseffekte wider. Inhibitorstudien zeigten, dass die Aktivierung von AKT und ERK1/2 sowohl mit extra- als auch mit intrazellulären ROS in Verbindung steht. Damit ergibt sich die Korrelation zwischen dem partikelinduzierten oxidativen Stress und der AKT- und ERK1/2-Aktivierung. Auf der Ebene der Membranrezeptoren zeigte sich, dass der EGF-Rezeptor einen gemeinsamen Vermittler der CB- und FS-induzierten Effekte bildet. Die Beteiligung von ß1- Integrinen scheint dagegen eine Spezifität für die CB-induzierte Signaltransduktion zu besitzen. Die Arbeit zeigt also, dass partikelinduzierte ROS und oxidativer Stress initiale molekulare Ereignisse darstellen, die zur Aktivierung eines EGF-R- und Integrinvermittelten proliferativen Signalweges über AKT und ERK1/2 führt. Ultrafine particles (UFP) with a diameter smaller than 100 nm are regarded as a particularly toxic fraction of environmental particulate matter due to their size and surface characteristics. UFP are mainly generated through combustion processes, and contain biologically and chemically reactive components of toxicological relevance: an ultrafine carbonaceous core, organic compounds and (transition) metals bound to it. By means of a combinatoric system of model UFP consisting of ultrafine carbon particles (CB), benzo[a]pyrene-coated CB particles, and iron (III) sulfate, possible modulatoric effects of particle components among themselves were investigated in the rat lung epithelial cell line RLE-6TN. This study focussed on signaling events involving AKT and the MAP-Kinases ERK1/2, which are relevant for particle-induced cell proliferation. CB particles induce activation of AKT and ERK1/2. Particle-bound benzo[a]pyrene has no influence on this effect. In contrast, the prescence of FS leads to an enhancement of CB-induced AKT and ERK1/2 activation. FS alone likewise induces activation of both signal proteins. Hence, transition metals contained in UFP may act als modulators of particle-induced signal transduction. Furthermore, CB and FS are both able to induce extra- and intracellular ROS. CB-dependent intracellular ROS formation can be enhanced by FS, reflecting with it the observed signal transduction effects. Inhibitor studies showed that AKT and ERK1/2 activation is related to both extra- and intracellular ROS. Thus indicating the correlation between particle-induced oxidative stress and activation of AKT and ERK1/2. On the level of cell membrane receptors, the EGF receptor showed to be a common mediator of CB- and FS induced effects, whereas involvement of ß1-integrins seems to be specific for CB induced signal transduction. This work shows that particle-induced ROS and oxidative stress constitute initial molecular events leading to activation of an EGF receptor and integrin-mediated proliferative signaling pathway via AKT and ERK1/2.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU
Dokument erstellt am:	20.07.2009
Dateien geändert am:	08.07.2009
Promotionsantrag am:	08.04.2009
Datum der Promotion:	09.06.2009