Dokument: Preparation and characterization of fast-dissolving oral films for pediatric use

Titel:	Preparation and characterization of fast-dissolving oral films for pediatric use
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=11217
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090507-094920-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Garsuch, Verena [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,24 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.05.2009 / geändert 07.05.2009
Beitragende:	Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Oral films, also called oral wafers, are intended for the application in the oral cavity and they are an innovative and promising dosage form especially for use in pediatrics and geriatrics. On the European market no licensed drug product is available yet. In one part of this project the studies focused on the development of such a dosage form for pediatric use with an appropriate active substance. In the other part, the aim was to develop adequate analytical methods for their characterization as well as improving already existing approaches. Caffeine was chosen as the API according to a prospective field study on prescribed drug formulations in German pediatric wards as it plays an important role in neonatology and a licensed medicinal product is still missing. Hence, the masking of the bitter taste of caffeine arose as a further requirement in drug development to avoid the refusal of the new dosage form. In the study it was found that a single dose of 10 mg caffeine may cover several age groups within the pediatric population. The amount, 10 mg of API, represents a high drug-load for oral wafers. Drug-free films were prepared according to the patent literature starting with a pre-evaluation of different film formers such as cellulose ethers, polyethylene glycol-polyvinyl alcohol copolymer (Kollicoat® IR), pullulan and sodium alginate. Gelatin, hypromellose, polyvinyl alcohol and pullulan were evaluated for further use in drug-loaded oral films. The best compromise between fast dissolution and pleasant taste was shown for oral films made of gelatin and pullulan. Improving their palatability by using different sweeteners, flavors and dyes led to two formulations with pleasant taste without any bitterness. The oral films, based on different formulations, were evaluated with regard to their morphology, mechanical and thermal properties. Recrystallization of caffeine occurred within the drug-loaded oral wafers, which led to non-uniform distribution of API and caused limited content uniformity for oral wafers made of gelatin and one hypromellose type (HM50PA2910). Furthermore, residual solvent was determined by different methods. In the formulations that contained ethanol as solvent, this alcohol could not be quantified in the finished products making the oral wafers safe for pediatric use. The results from the investigations of osmolalities of dissolved films in appropriate medium showed values far below the critical threshold for cell necrosis which additionally approves the applicability of oral wafers to pediatrics. An attempt to simulate the disintegration and dissolution behavior in the human oral cavity was made by developing methods using a fiber-optic sensor, contact angle meter or determination of swelling. Since only a small amount of saliva is present in the oral cavity, the development of an adequate method proved to be difficult. It was revealed that oral wafers showed fast-dissolving behavior, both in vitro and in vivo, although they had a drug-load of 10 mg caffeine. Child-appropriate dosage forms have been described for liquids, but recently the WHO has recommended solid dosage forms, including oral films, for global use due to their better stability and lower costs. The stability testing over 12 months at two climatic conditions showed sufficient stability of all investigated oral wafers. In conclusion, in the present work, the development of oral drug-loaded wafers was successful. Although the wafers contain 10 mg caffeine, which is a bitter tasting substance, the taste was assessed as comfortable and pleasant. The manufactured oral wafers were characterized by several methods and found out to be stable even without primary packaging. An evaluation of appropriate film formers for oral use could be undertaken. However, the present study revealed that recrystallization of API may be problematic. Further studies should be aimed at preventing the recrystallization which occurred in the case of caffeine. The developed approaches, especially for dissolution testing, should be improved to better mimic the natural conditions. Adequate methods to determine mucoadhesion are another possibility for prediction of the suitability of film formers for use in the oral cavity. Ultimately, the packaging of those oral wafers will play a considerable role in ascertaining and increasing their stability. Finally, as the development of caffeine-containing oral wafers was successful and have been thoroughly characterized, some of the analytical approaches developed may attract interest in the scientific community and may be further developed. Orale Filme, auch oral Wafers genannt, sind für die Anwendung in der Mundhöhle bestimmt und stellen eine innovative und viel versprechende Darreichungsform insbesondere für den Einsatz in der Pädiatrie und Geriatrie dar. Bisher ist auf dem europäischen Markt kein solches lizenziertes Arzneimittel erhältlich. In der vorliegenden Arbeit wurde einerseits auf die Entwicklung dieser Darreichungsform mit einem geeigneten Wirkstoff für die Pädiatrie fokussiert. Andererseits sollten neue, adäquate analytische Methoden für deren Charakterisierung entwickelt werden. Bereits vorhandene Ansätze sollten dabei implementiert und adaptiert werden. Koffein wurde als Arzneistoff in Anlehnung zu einer prospektiven Studie an deutschen Krankenhäusern zur Verschreibung von Rezepturarzneimitteln in pädiatrischen Fachabteilungen ausgewählt, weil es eine wichtige Rolle in der Neonatologie spielt und ein geeignetes Fertigarzneimittel bisher fehlt. Mit der Maskierung des bitteren Geschmackes von Koffein ergab sich eine weitere Fragestellung, um eine Ablehnung der neuen Darreichungsform zu vermeiden. Der Studie zufolge wird für diverse pädiatrische Altersgruppen eine Einzeldosis von 10 mg benötigt. Letzteres erreicht damit die Beladungsgrenze von oralen Filmen. Zunächst wurden wirkstofffreie Filme auf der Basis einer Patentrecherche entwickelt. Eine Evaluierung unterschiedlicher Filmbildner, die von Celluloseethern, Polyethylen-glykol-Polyvinylalkoholcopolymer (Kollicoat® IR), über Pullulan bis zu Natriumalginat reichte, wurde durchgeführt. Gelatine, Hypromellose, Polyvinylalkohol und Pullulan wurden zur weiteren Herstellung von wirkstoffhaltigen oralen Filmen verwendet. Schließlich wurden Filme auf der Basis von Gelatine und Pullulan durch die Verwendung unterschiedlicher Süßungsmittel, Aromen und Farbstoffe geschmacklich weiter verbessert. Zwei unterschiedliche Formulierungen konnten entwickelt werden, die einen angenehmen Geschmack ohne jegliche bittere Eigenschaften zeigten. Die oralen Filme aus unterschiedlichen Formulierungen wurden im Hinblick auf ihre Morphologie sowie die mechanischen und thermischen Eigenschaften evaluiert. In den arzneistoffbeladenen oralen Filmen wurde eine Rekristallisation von Koffein nachgewiesen, was zu einer ungleichmäßigen Verteilung des Arzneistoffs und damit zu unbefriedigender Gleichförmigkeit des Gehalts vorwiegend bei Gelatine- und Hypromellosefilmen führte. Darüber hinaus wurde der Restlösemittelgehalt durch verschiedene Methoden bestimmt. Es konnte kein Ethanol, welcher in den Lösungen zur Filmherstellung enthalten war, nachgewiesen werden. Somit kann die Verwendung von oralen Wafern in der Pädiatrie als unbedenklich angesehen werden. Die Ergebnisse der Untersuchungen zur Osmolalität von aufgelösten oralen Filmen zeigten Werte weit unterhalb des problematischen Grenzwertes, was die Verabreichung von oralen Wafern in der Pädiatrie ebenfalls unbedenklich erscheinen lässt. Der Zerfall der oralen Filme und das Auflöseverhalten des Wirkstoffes in der Mundhöhle wurden mit verschiedenen Methoden wie faseroptischer Tauchsonde, Kontaktwinkelbestimmung sowie Quellungsmessungen nachgeahmt. Angesichts der Tatsache, dass in der Mundhöhle nur geringe Mengen Speichel vorhanden sind, erwies sich die Entwicklung einer angemessenen Methode als schwierig. Es konnte sowohl in vitro als auch in vivo gezeigt werden, dass orale Filme schnell zerfallen und sich auflösen obwohl sie 10 mg Koffein Arzneistoffbeladung enthielten. Als kindgerechte Arzneiformen zur peroralen Anwendung wurden bisher Flüssigkeiten beschrieben. Aufgrund ihrer besseren Stabilität und geringeren Kosten empfiehlt die WHO neuerdings feste Darreichungsformen, zu denen die oralen Filme gehören. Die Prüfung der Stabilität über 12 Monate bei zwei klimatischen Bedingungen zeigte, dass alle untersuchten oralen Filme stabil waren. Schließlich spielt die Verpackung eine nicht zu vernachlässigende Rolle, um eine ausreichende Stabilität sicher zu stellen oder diese gar zu erhöhen. Die vorliegende Arbeit hat gezeigt, dass das Rekristallisieren von Koffein in vielen Fragestellungen problematisch ist. In weiteren Untersuchungen sollte die Rekristallisation soweit wie möglich verhindert werden. Die entwickelten Ansätze, vor allem zur Untersuchung des Auflösungsverhaltens, sollten weiterentwickelt werden, um den natürlichen Gegebenheiten möglichst nahe zu kommen. Die Bestimmung der mukoadhäsiven Eigenschaften wäre eine weitere Möglichkeit zur Vorhersage der Eignung von Polymeren zur Anwendung in der Mundhöhle. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Entwicklung von oralen Wafern mit 10 mg Koffeinbeladung mit einem angenehmen Geschmack gelungen ist. Die hergestellten oralen Wafer wurden mittels verschiedener Methoden charakterisiert und zeigten eine ausreichende Stabilität über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten. Eine Bewertung von geeigneten Filmbildern konnte vorgenommen werden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	07.05.2009
Dateien geändert am:	07.05.2009
Promotionsantrag am:	19.03.2009
Datum der Promotion:	30.04.2009