Dokument: Modulation der intrahepatischen Signalvermittlung durch die NS3/4A Protease/Helikase

Titel:	Modulation der intrahepatischen Signalvermittlung durch die NS3/4A Protease/Helikase
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=11179
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090511-100452-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Brenndörfer, Erwin Daniel [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,88 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.05.2009 / geändert 05.05.2009
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Das Aufrechterhalten einer persistierenden viralen Infektion erfordert, dass Viren wie das Hepatitis C Virus Strategien entwickelt haben, um zum einen die antivirale Immunantwort zu umgehen und zum anderen die Infrastruktur der Wirtszelle für die eigene Replikation zu verwenden. Die hierfür verantwortlichen Mechanismen sind jedoch nur unzureichend verstanden. Kürzlich veröffentlichte Befunde belegen, dass HCV NS3/4A Protease-abhängig die antivirale Immunantwort des Wirts durch proteolytische Spaltung der für die Virus-induzierte Interferonantwort wichtigen Adapterproteine CARDIF und TRIF blockiert. Darüber hinaus legen in vivo-Befunde nahe, dass NS3/4A-transgene Tiere eine verminderte Sensitivität gegenüber der hepatotoxischen Wirkung von LPS und TNF aufweisen. Dies lässt darauf schließen, dass NS3/4A mit der LPS/TNF-induzierten Entzündungsantwort interferiert. Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit konnte belegt werden, dass NS3/4A zu einer reduzierten Expression von IFN im Lebergewebe NS3/4A-transgener Tiere führt und dass dies sehr wahrscheinlich für die ebenfalls nachgewisene Hemmung der STAT1-Aktivierung durch LPS/D-Galaktosamin bzw. TNF/D-Galaktosamin verantwortlich ist. Die reduzierte IFN-Expression steht hierbei möglicherweise in Zusammenhang mit einer verminderten Expression des Chemokins CXCL9 und einer vermehrten Expression der Chemokine CCL2 und CCL17, die ihrerseits für die in NS3/4A-transgenen Tieren vorliegende Abnahme der Populationen an CD4+ T-Zellen und plasmazytoiden dendritischen Zellen mitverantwortlich sein dürften. Bezeichnender-weise konnte im Lebergewebe NS3/4A-transgener Tiere gleichfalls eine nachhaltig verstärkte Aktivierung der p38MAPK-, der NFB- und der STAT3-Signalkaskaden nachgewisen werden, die eine zentrale Rolle in der Kontrolle der hepatischen Entzündungsantwort spielen. Im zweiten Teil der Arbeit konnte im Zellmodell, an Lebern NS3/4A-transgener Tiere sowie an Leberproben von chronisch HCV-infizierten Patienten belegt werden, dass NS3/4A die Tyrosinphosphatase TC-PTP proteolytisch spaltet. Die hieraus resultierende Herabregulation der zellulären Expression von TC-PTP führt zu einer Sensitivierung der EGF-induzierten Signalvermittlung und zu einer Steigerung der basalen Aktivierung von Akt. Letztere beruht auf einer Verstärkung der inhibitorischen Phosphorylierung der Proteinphosphatase PP2A am Tyrosinrest 307, welche ihrerseits ein wichtiger Negativregulator der Akt-Aktivität ist. Inhibitor- sowie siRNA-basierte Studien in Zellen, die das subgenomische HCV-Replikon exprimieren, belegen ferner, dass die enzymatische Aktivität von Akt nicht nur für eine effiziente Replikation von HCV essentiell ist sondern auch die verstärkende Wirkung von EGF auf die virale Replikation kontrolliert.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	11.05.2009
Dateien geändert am:	05.05.2009
Promotionsantrag am:	08.09.2008
Datum der Promotion:	30.04.2009