Aus der Klinik für Nephrologie und Rheumatologie

der Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

Direktor: Prof. Dr. B. Grabensee

Perkutane Nierenbiopsie:

Erfahrung mit einer ultraschallgeführten automatisierten

Punktionstechnik bei 769 konsekutiv durchgeführten Biopsien

Dissertation

zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin

Der Medizinischen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

vorgelegt von

Christian Herbert Theo Wirth

2002

Als Inauguraldissertation gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

gez.: Univ.-Prof. Dr. Häussinger

Dekan

Referent: Prof. Dr. Bach

Koreferent: Prof. Dr. Luther

INHALTSVERZEICHNIS

Seite

Inhaltsverzeichnis...................................................................................... I

1. Einleitung............................................................................................. 1

1.1 Zielsetzung.......................................................................................... 1

1.2 Historischer Rückblick........................................................................ 1

2. Patienten und Methode....................................................................... 4

2.1 Demographie....................................................................................... 4

2.2 Indikationen und Kontraindikationen................................................. 4

2.3 Biopsietechnik.................................................................................... 5

2.3.1 Vorsorge................................................................................. 5

2.3.2 Biopsiedurchführung.............................................................. 5

2.3.3 Nachsorge............................................................................... 6

2.4 Einteilung der Diagnosen.................................................................... 6

2.4.1 Glomeruläre Läsionen............................................................ 7

2.4.1.1 Glomerulonephritis.................................................. 7

2.4.1.2 Glomerulopathie...................................................... 10

2.4.2 Vaskuläre Läsionen................................................................ 10

2.4.2.1 Nephrosklerose........................................................ 10

2.4.3 Abstoßungsreaktionen............................................................ 11

2.4.4 Sonstige Diagnosen................................................................ 11

2.4.4.1 Amyloidniere........................................................... 11

2.4.4.2 Medikamentenschaden............................................ 12

2.4.4.3 Akutes Nierenversagen............................................ 12

2.5 Statistik............................................................................................... 12

3. Ergebnisse............................................................................................ 13

3.1 Gesamtstichprobe................................................................................ 13

3.2 Nativnieren.......................................................................................... 14

3.2.1 Demographie........................................................................ 14

3.2.2 Glomerulonephritis.............................................................. 16

3.2.3 Benigne Nephrosklerose...................................................... 21

3.2.4 Maligne Nephrosklerose...................................................... 24

3.2.5 Glomerulopathie.................................................................. 25

3.2.6 Amyloidose.......................................................................... 27

3.2.7 Diabetische Nephropathie.................................................... 28

3.2.8 Interstitielle Nephritis........................................................... 28

3.2.9 Medikamentös induzierte Läsionen...................................... 29

3.3 Transplantatnieren............................................................................... 29

3.3.1 Demographie........................................................................ 29

3.3.2 Rejektionen........................................................................... 31

3.3.3 Glomerulopathie................................................................... 33

3.3.4 Benigne Nephrosklerose...................................................... 35

3.3.5 Maligne Nephrosklerose...................................................... 37

3.3.6 Glomerulonephritis.............................................................. 38

3.3.7 Cyclosporin-A-induzierte Läsionen..................................... 39

3.4 Komplikationen.................................................................................. 40

4. Review: Benigne Nephrosklerose ...................................................... 44

4.1 Einleitung............................................................................................ 44

4.2 Ätiologie............................................................................................. 44

4.3 Histologische Veränderungen............................................................. 45

4.4 Pathophysiologie................................................................................. 46

4.5 Symptome........................................................................................... 47

4.6 Therapie.............................................................................................. 47

5. Diskussion............................................................................................ 49

6. Zusammenfassung............................................................................... 63

7. Literaturverzeichnis............................................................................ 65

8. Eigene Veröffentlichungen................................................................. 85

9. Lebenslauf............................................................................................ 86

1. EINLEITUNG

1.1 ZIELSETZUNG

Unter den verschiedenen Verfahren zur Differentialdiagnostik renaler Dysfunktionen hat die perkutane Nierenbiopsie unter Verwendung einer ultraschallgesteuerten, automatisierten Punktionstechnik im Laufe der letzten Jahrzehnte ihren Stellenwert als ein diagnostisch wertvolles und komplikationsarmes Instrument etabliert. Indikationen, Kontraindikationen, Ergebnisse, Gerätschaften und Komplikationen sind Gegenstand diverser Publikationen^{3,7,19,30,38,50,51,64,78,93, 101,131}. Das Gros der Studien gibt weniger einen Überblick über die Gesamtheit der Ergebnisse wieder; meist wird nur ein spezifischer Aspekt bezüglich der Ergebnisse beziehungsweise Komplikationen betrachtet. Ebenso ist bei den meisten Untersuchungen der Stichprobenumfang recht überschaubar und es existieren nur wenige große Übersichtsarbeiten neueren Datums.

Dieser Studie liegt die Intention zugrunde, einen größeren Stichprobenumfang an Nierenbiopsien, welche in einem stark frequentierten, nephrologischen Zentrum innerhalb von drei Jahren unter Verwendung einer ultraschallgeführten automatisierten Punktionstechnik durchgeführt wurden, hinsichtlich der Ergebnisse und Komplikationen unter Beachtung gängiger klinischer Kategorien auszuwerten. Es erfolgte dabei zunächst eine Unterteilung in Nativ- und Transplantatnierenbiopsien, welche daraufhin getrennt betrachtet und ausgewertet wurden.

1.2 HISTORISCHER RÜCKBLICK

Die Entwicklung von Techniken zur Durchführung einer Nierenbiopsie nahm ihren Anfang vor circa 80 Jahren, als Gwyn⁴⁷ 1923 im Rahmen einer operativen Nierensteinextraktion die erste Nierenbiopsie durchführte und ihre Bedeutung für die klinische Diagnostik postulierte. Ball¹⁰ benutzte 1934 als erster die perkutane Nierenbiopsie zur Diagnose renaler Tumore.

Die erste große Übersichtsarbeit wurde erst 1943 von Castleman und Smithwick ¹⁰⁶ publiziert, die im Rahmen von Sympathektomien im Splanchnikusbereich bei hypertensiven Patienten 100 Nierenbiopsien durchführten, um die Beziehung zwischen renovaskulären Veränderungen und arterieller Hypertonie zu studieren.

1944 scheiterte ein Versuch von Alwall¹⁰⁶, eine größere Studie über den Stellenwert der perkutanen Nierenbiopsie aufzuziehen, nach der Biopsie von 13 Patienten (davon 10 Biopsien mit guten Erfolgen), als ein Patient verstarb.

Erst 1951 konnten Iverson und Brun⁵⁷ in einer Untersuchung aufzeigen, daß die perkutane Nierenbiopsie bei sorgfältiger Lokalisation der Niere und Durchführung des Prozedere trotz invasiver Vorgehensweise ein sicheres Verfahren darstellt. Die Biopsie wurde nach röntgenologischer Lokalisation der Niere in sitzender Position durchgeführt. Bei insgesamt 80 Versuchen wurde bei 42 der 66 Patienten (64%) ausreichend Material für eine Diagnosestellung gewonnen. An Komplikationen traten lediglich transiente Hämaturien von 6 bis zu 12 Stunden Dauer auf.

Eine neue Technik zur Durchführung der Biopsie präsentierte Kark⁵⁹ 1954. Die Durchführung der Biopsie erfolgte nicht wie bisher üblich in sitzender Position, sondern in Bauchlage auf einem Sandsack zur Fixierung der Nieren gegenüber den Rückenstrukturen. Bei 48 der 50 bioptierten Patienten (96%) wurde ausreichend Nierengewebe zur Diagnostik gewonnen. An Komplikationen wurden Mikro- und Makrohämaturien beschrieben.

Eine größer angelegte Untersuchung¹⁰⁶ berichtete 1958 über Erfahrungen bei 500 Patienten, die mit dieser neuen Technik bioptiert worden waren. In 80% dieser Fälle wurde ausreichend renales Gewebe zur Diagnostik gewonnen . 1965 erfolgte eine Bestätigung dieser Ergebnisse durch Muth ⁸³, der eine 95%ige Gewebeausbeute bei 500 Patienten aufzeigen konnte. Diese Untersuchungen unterstreichen den hohen diagnostischen Nutzen der perkutanen Nierenbiopsie bei einer relativ geringen Rate an Komplikationen.

Die heute gängige Durchführung der perkutanen Nierenbiopsie hat ihre Wurzeln in der 1954 von Kark⁵⁹ beschriebenen Technik. Kark jedoch vermied die Biopsie der linken Niere, um der Gefahr einer Milzverletzung auszuweichen. Zunächst erfolgte auf der Basis einer röntgenologischen Lokalisation die Markierung der zu bioptierenden Niere auf der Haut unter Einbezug anatomischer Landmarken (Dornfortsätze der Lumbalwirbel, 11. bzw. 12. Rippe, Spina iliaca posterior superior). Die anschließende Biopsie wurde blind durchgeführt. Eine Lagekontrolle der Nadel intra punctionem erfolgte durch atemabhängige Schwingungen der Nadel nach Penetration der Kapsel.

Die Einführung einer halbautomatisierten Biopsietechnik, wie sie heute in den meisten Kliniken durchgeführt wird, wurde erstmalig 1986 von Lindgren ⁶⁶ und 1988 von Wahlberg¹²⁷ beschrieben. Wahlberg beschreibt in seinen Untersuchungen bei 450 Biopsien in 90% der Fälle eine erfolgreiche histologische Diagnose. An klinisch bedeutsamen Komplikationen fanden sich lediglich ein Hämatom, das eine chirurgische Ausräumung erforderte, und eine Obstruktion der Urethra durch ein Blutkoagel. Man kann daher die perkutane Nierenbiopsie durchaus als eine sichere Methode zur Materialgewinnung für die histologische Diagnostik bezeichnen. Der große Vorteil dieser Biopsietechnik, der zu ihrer hohen Sicherheit führt, besteht in der prä- beziehungsweise peribioptischen Kontrolle des Punktionsvorganges durch sonographische Lokalisation der Niere mit einem modifiziertem Schallkopf und der Verwendung von Punktionsnadeln mit einem relativ geringen Außenumfang ^41,102,119.

Während sich Studien älteren Datums zu einem Großteil mit den Vor- und Nachteilen der jeweiligen Biopsietechnik beschäftigen, befassen sich neuere Untersuchungen größtenteils mit der Frage nach der optimalen Nadelgröße^{20,21,32,41, 64,69,80,119} beziehungsweise dem Vergleich einer automatisierten mit einer manuellen Technik^32,102.

2. PATIENTEN UND METHODE

2.1 DEMOGRAPHIE

In einer retrospektiven Analyse wurden alle vom 01.01.1993 bis zum 31.12.1995 konsekutiv durchgeführten Transplantat- und Nativnierenbiopsien im Hinblick auf die am Biopsat gestellten Diagnosen und eingetretenen Komplikationen untersucht. Insgesamt kamen 769 Biopsien bei 519 Patienten zur Auswertung, darunter 356 Nativ- (46.3%) und 413 Transplantatnierenbiopsien (53.7%). Das Alter erstreckte sich in der Gesamtstichprobe auf 14 bis 79 Jahren (45.5 ± 14.6 Jahre), bei Nativnierenbiopsien auf 14 bis 79 (44.8 ± 16.2 Jahre) und bei Transplantatnierenbiopsien auf 22 bis 74 Jahren (46.3 ± 12.8 Jahre).

Bei drei Patienten mit Transplantatbiopsien konnte das Datum des Dialysebeginns nicht bestimmt werden, bei einem weiteren Patienten konnte sowohl das Datum des Dialysebeginns als auch das Transplantationsdatum nicht bestimmt werden. Diese Patienten gehen, soweit es die vorhandenen Daten erlauben, mit in die Auswertung ein.

Die Biopsie erfolgte unter Verwendung einer 18 G Punktionsnadel (1.2 mm Innendurchmesser) mittels einer ultraschallgeführten automatisierten Punktionstechnik (Biopty ^â, Radiplast, Schweden), die von insgesamt sechs Untersuchern durchgeführt und deren Ergebnisse im pathologischen Institut der Universität Hamburg in Form der Triple-Diagnostik (Lichtmikroskopie, Immunfluores-zenzhistologie und Elektronenmikroskopie) aufgearbeitet wurden.

2.2 INDIKATIONEN UND KONTRAINDIKATIONEN

Indikationen und Kontraindikationen zur Durchführung einer perkutanen Nierenbiopsie waren in der Vergangenheit Gegenstand diverser Publikationen ^{93,98,101,124} .

Im einzelnen handelte es sich bei den Indikationen für die Durchführung einer perkutanen Nierenbiopsie um das nephrotische und nephritische Syndrom, eine unklare Hämat- und Proteinurie, ein akutes Nierenversagen, eine chronische Niereninsuffizienz, eine Transplantatdysfunktion und eine Systemerkrankung mit Verdacht auf eine renale Mitbeteiligung.

Als Kontraindikationen wurden eine hämorrhagische Diathese, eine Non-Compliance von Seiten des Patienten, eine renale Neoplasie und eine Gravidität genannt.

2.3 BIOPSIETECHNIK

2.3.1 VORSORGE

Die Durchführung einer Nierenbiopsie erfolgt nach stationärer Aufnahme des Patienten. Präbioptische Maßnahmen beinhalten eine Überprüfung von Blutdruck, Blutbild und Gerinnungsstatus sowie gegebenenfalls eine Korrektur der Gerinnungsparameter und/oder des Hämoglobingehaltes. Bei heparinisierten Patienten wird die gerinnungssupprimierende Therapie für einen Tag ausgesetzt, bei markumarisierten Patienten wird die Therapie solange ausgesetzt, bis der Quick über 50% liegt, bei Notfallpatienten muß die Bedeutung des Biopsieergebnisses für die Therapie gegenüber möglichen Risiken individuell abgewogen werden.

2.3.2 BIOPSIEDURCHFÜHRUNG

Zur Durchführung einer Nativnierenbiopsie wird der Patient in Bauchlage, zur Transplantatbiopsie in Rückenlage positioniert. Die Niere wird zunächst beidseitig sonographisch dargestellt, um eine geeignete Punktionsstelle zu lokalisieren. Anstelle eines sonst für die Sonographie üblichen Kontaktgels wird ein Hautdesinfektionsmittel in großzügigen Mengen verwendet. Nach vorheriger Lokalanästhesie wird die Spitze der Nadel unter sonographischer Kontrolle bis zur Nierenkapsel vorgeschoben und bei Atemstillstand des Patienten der automatische Punktionsvorgang ausgelöst. Dabei wird zunächst die gekerbte Innennadel circa zwei Zentimeter tief in die Niere eingestochen. Kurz darauf wird ein Außenzylinder über diese Innennadel geschoben und schneidet so eine zylinderförmige Gewebeprobe aus der Niere heraus. Das so gewonnene Gewebestück wird in ein formalingefülltes Transportgefäß überführt, so daß direkt nach der Punktion eine schnelle Vorabbeurteilung dieses Gewebezylinders durchgeführt werden kann - geht das Gewebestück in der Formalinlösung unter, so kann man davon ausgehen, daß es sich bei dem gewonnenen Gewebeteil nicht um Binde- beziehungsweise Fettgewebe handelt und eine weitere Punktion nicht vonnöten ist. Der Transportzylinder wird an das pathologische Institut der Universität Hamburg zur weiteren Diagnostik übersandt.

2.3.3 NACHSORGE

Postbioptisch müssen die Patienten eine vier-stündige Bettruhe einhalten. Während dieser Zeit sollte mindestens einmal eine Kontrolle des Blutdrucks erfolgen. Sonographische Kontrollen zur Erfassung von Komplikationen werden peribioptisch, 4 und 12 Stunden post punctionem durchgeführt. Eine einmalige Kontrolle des Blutbildes (Hämoglobingehalt zur Erfassung Hb-wirksamer Blutungen) erfolgt nach sechs bis 12 Stunden. In dieser Zeit sollte der Patient zur Überprüfung der Nierenfunktion mindestens einmal klaren Urin gelassen haben. Eine routinemäßige Durchführung eines renalen Duplex erfolgt nicht.

2.4 EINTEILUNG DER DIAGNOSEN

Zur Erlangung einer besseren Übersicht und Auswertbarkeit erfolgte die Auswertung primär getrennt nach Transplantat- und Nativnierenbiopsien. Die jeweiligen Befunde wurden codiert, wobei eine Einteilung in

· glomeruläre Läsionen (Glomerulonephritis, Glomerulopathie),

· vaskuläre Läsionen (sogenannte benigne und maligne Nephrosklerose),

· Abstoßungsreaktionen bei Transplantatbiopsien (interstitielle und vasku-

läre Rejektion, Transplantatglomerulopathien),

· Sonstige Diagnosen (Amyloidnieren, Medikamentenschäden, akutes

Nierenversagen, Nephritiden, diabetische Nephropathie, Sarkoidose),

· Fehlbiopsie

· Komplikationen erfolgte.

Wiederholt durchgeführte Biopsien eines Patienten - Rebiopsien - wurden als neue Biopsie gewertet. Die Bezeichnung einer Tubulusatrophie als gering- mäßig- oder hochgradig wurde von den Befundbögen des Pathologen übernommen. Als Hauptdiagnosen werden primär eine Glomerulonephritis und interstitielle Nephritis bezeichnet. Alle übrigen Diagnosen werden als Nebendiagnosen bezeichnet. Eine Tubulusatrophie oder interstitielle Veränderungen werden nur bei alleinigem Auftreten als Hauptdiagnose bezeichnet. Sind diese Läsionen nicht im Biopsat vertreten, wird die jeweilige primäre Diagnose als Hauptdiagnose bezeichnet. Bei einem gemeinsamen Auftreten mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose werden außerdem noch eine maligne Nephrosklerose, medikamenten-assoziierte Läsionen und eine Transplantatglomerulopathie als Hauptdiagnose bezeichnet. Das Auftreten einer akuten und chronischen Rejektion wird gesondert betrachtet.

2.4.1 GLOMERULÄRE LÄSIONEN

2.4.1.1 Glomerulonephritis

Eine Einteilung der verschiedenen Glomerulonephritiden (GN) kann zum einen nach klinischen Verläufen modifiziert nach Volhard und Fahr¹²⁵ in akute, rasch progrediente und chronische Verläufe, zum anderen nach morphologischen Veränderungen erfolgen. Aufgrund der in dieser Studie zur Auswertung kommenden Nierenbiopsien wurde hier eine auf morphologischen Veränderungen basierende Einteilung der verschiedenen Glomerulonephritiden verwendet. Unter Verwendung gängiger morphologischer Klassifikationen^{15,27,33,60,101,120} wurde folgende Einteilung gewählt:

· Postinfektiös-endokapilläre,

· Mesangioproliferative,

· Rapid-progressive (RPGN),

· Membranöse,

· Systemischer Lupus Erythematodes (SLE) -assoziierte,

· Membranoproliferative,

· Fokal-segmentale (FSGN) und

· Minimal change Glomerulonephritis.

War bei der histologischen Diagnose eine Angabe bezüglich der jeweiligen Untergruppe nicht vorhanden, wurde die Untergruppe als „keine Angabe“ klassifiziert.

Die Einteilung der mesangioproliferativen Glomerulonephritiden erfolgte nach der Ätiologie in IgA-, endokapillär/postinfektiös- und non-IgA - assoziierte Formen¹²⁰.

Die Einteilung der rapid-progressiven Glomerulonephritiden erfolgte nach der Couser-Klassifikation^27,34 unter Berücksichtigung der Modifikation nach Kindler⁶⁰ und Brenner¹⁶. Es handelt sich bei der RPGN nicht um ein einheitliches Krankheitsbild. Daher wird in dieser Einteilung die pathophysiologische Grundlage der jeweiligen Grunderkrankung berücksichtigt.

Eine lineare Anordnung von Anti-Basalmembran-Antikörpern entspricht Klasse I, eine granuläre Anordnung von Immunkomplexen Klasse II und nicht vorhandene Immunkomplexe Klasse III. Klasse III zeichnet sich in der Regel durch einen positiven Nachweis von c/p- ANCA aus. Die weitere Aufteilung orientiert sich an dem folgenden Schema

I Anti-Basalmembran-Antikörper (lineare Ablagerungen)

- Keine Systemerkrankung

- Goodpasture – Syndrom

II Immunkomplexe (granuläre Ablagerungen)

- Postinfektiös (Streptokokken)

- Systemische Kollagen-Gefäß Erkrankung

1. Schöenlein-Henoch Purpura

2. Kryoglobulin-bedingte GN

- Primär glomeruläre Erkrankung

1. IgA – Nephropathie

2. Membranoproliferative GN I/II

- Idiopathisch

III Keine Immunkomplex Ablagerungen (ANCA^16,60 positiv )

- Primär (renal limitiert)

- Sekundär (im Rahmen einer small-vessel vasculitis)

§ Polyangiitis

§ M. Wegener

§ Churg-Strauss.

Die Einteilung der membranösen Glomerulonephritiden erfolgte nach der Klassifikation von Ehrenreich und Churg³³ in vier Stadien, die das Ausmaß der mesangialen Ablagerung repräsentieren.

I - Subepitheliale Immunglobulin-Depotbildung

II - Spikes-artige Basalmembranneubildung zwischen den Depots mit zahnrad- artiger Basalmembranverformung

III - Umhüllung der Depots durch neugebildetes Basalmembranmaterial

IV - Auflösung der Depots (Kettengliedaspekt), Reparation, Abheilung oder Progredienz

Die SLE-assoziierten Glomerulonephritiden wurden nach den Vorschlägen der WHO³¹ in sechs Gruppen unterteilt. Die Zuweisung der jeweiligen Glomerulonephritis zu einer der sechs Gruppen erfolgte nach dem Ausmaß der morphologischen Läsion:

I - Normales Nierengewebe nach Aufarbeitung durch Triple Diagnostik,

II - Mesangiale,

III - Fokal-segmental proliferative und/oder nekrotisierende,

IV - Diffus proliferative,

V - Diffus membranöse und

VI - Chronisch sklerosierende Glomerulonephritis.

Die Einteilung der membranoproliferativen Glomerulonephritiden erfolgte basierend auf der Lokalisation der Immundepots in drei Gruppen¹²⁰

I - Subendotheliale Depots,

II - Intramembranöse dichte Depots und

III - Gemischte Depots mit Destruktion der Basalmembran.

Bei der Transplantat-Glomerulonephritis wurde je nach ihrem Auftreten prä- und post-transplantationem eine rekurrente oder de-novo Verlaufsform unterschieden. Für eine Klassifizierung als „rekurrent“ wurde eine histologische Diagnose der Glomerulonephritis vor der Transplantation vorausgesetzt. War dieses nicht der Fall, wurde die Biopsie als „histologisch nicht gesichert rekurrent“ klassifiziert.

2.4.1.2 Glomerulopathie

Unter dem Sammelbegriff Glomerulopathie werden diverse Diagnosen zusammengefaßt, im einzelnen die Dünne-Basalmembran-Glomerulopathie , das Alport-Syndrom, Morbus Fabry, sowie die akute und chronische Transplantatglomerulopathie . Zur histopathologischen Differentialdiagnose verweise ich auf gängige Literatur ¹⁶, da eine detaillierte Beschreibung der Veränderungen den Umfang dieser Arbeit überschreiten würde.

Weniger spezifische, deskriptive Glomerulopathien (chronisch, diskret nach Belastung und fibrillär nicht amyloidotisch) wurden unter der Bezeichnung „Sonstige“ vereinigt.

2.4.2 VASKULÄRE LÄSIONEN

2.4.2.1 Nephrosklerose

Bei der Diagnose Nephrosklerose wird die sogenannte benigne von der malignen Form unterschieden.

Eine Unterteilung der benignen Nephrosklerose erfolgte nach dem Grad der Ausprägung in gering-, mäßig- oder hochgradige Formen. Bestand keine genauere Angabe, so wurde die sogenannte benigne Nephrosklerose als „keine Angabe zur Ausprägung“ klassifiziert.

Die maligne Nephrosklerose wurde nach den Untersuchungen von Fahr, McMahon und Bohle¹⁵ in eine primäre (Hämolytisch-Urämisches-Syndrom (HUS)-assoziierte) und sekundäre (Hypertonie-assoziierte) Form unterteilt.

2.4.3 ABSTOSSUNGSREAKTIONEN

Thema diverser Veröffentlichungen^{24,93,97,114,124} ist es, eine einheitliche Klassifikation für das Auftreten einer Transplantatabstoßungsreaktion zu definieren, indem entweder nur bioptische Befunde oder eine Kombination aus bioptischen und klinischen Befunden berücksichtigt wurden. Da die dieser Studie zur Verfügung stehenden Daten weder die Kriterien der einen noch die der anderen Klassifikation erfüllten, wurde eine Einteilung, die sich streng an den Ergebnissen der histologischen Befundung orientiert, gewählt. Unterschieden wurden bei der Diagnose einer interstitiellen und vaskulären Rejektion sowie bei einer Transplantatglomerulopathie eine akute von einer chronischen Verlaufsform ^97,114. Trat eine interstitielle Abstoßungsreaktion zusammen mit einer vaskulären auf, so wurde diese Abstoßungsreaktion als vaskuläre Rejektion bezeichnet.

2.4.4. SONSTIGE DIAGNOSEN

2.4.4.1 Amyloidniere

Unterschieden wurde zwischen einer primären und sekundären Form der Amyloidose, die sich in der Art des jeweiligen Amyloids wiederspiegelt. Eine primäre Amyloidose entspricht einem Auftreten einer Amyloidose ohne Hinweis auf das Vorhandensein einer weiteren Systemerkrankung. Eine sekundäre Amyloidose entsteht durch die Ablagerung von AA-Amyloid in chronisch entzündetem Gewebe. Eine primäre Amyloidose wies AL-, die sekundäre AA-Amyloid-Ablagerungen auf ^16,99. Des weiteren kam eine nicht näher differenzierte tubuläre Form der Amyloidose zur Auswertung.

2.4.4.2 Medikamentenschaden

Es fanden sich bei der Auswertung der Biopsien diverse medikament-assoziierte Nierenläsionen. Als auslösende Noxen wurden anamnestisch Cyclosporin A, ACE-Hemmer, Saluretika/Diuretika, Analgetika und Nicht-steroidale-Antirheumatika eruiert.

2.4.4.3 Akutes Nierenversagen

Nach der Definition von Bohle¹⁵ stellt ein Tubulusschaden als Hauptdiagnose mit oder ohne Fibrose das histologische Korrelat eines akuten Nierenversagens dar. Somit setzt sich die Gesamtheit der Biopsien mit der Diagnose „Akutes Nierenversagen“ aus der Gruppe der Biopsien, deren morphologische Beschreibung mit den histologischen Kriterien nach Bohle übereinstimmt, und der von dem Pathologen als „Akutes Nierenversagen“ befundeten Diagnosen zusammen.

2.5 Statistik

Das Volumen V eines Biopsiezylinders errechnete sich bei einem konstanten Nadelinnendurchmesser von 2r = 1.2 mm, wobei r dem Radius des Nadelinnendurchmessers entspricht, nach der Formel V = p * r² * h. Die Zylinderhöhe h entspricht den auf dem Befundbogen angegebenen Gewebeprobenlängen. Die Analyse der Häufigkeiten der einzelnen Daten erfolgte unter Verwendung des Mittelwertes und der Standardabweichung. Die Angaben eines zeitlichen Abstandes und des Alters erfolgten als Mittelwert ± Standardabweichung.

Die Untersuchung auf Abhängigkeit der jeweiligen Diagnosen erfolgte unter Verwendung des c² -Testes auf einem Signifikanzniveau a=5% (p=0.05).

Die Auswertung der Daten und das Erstellen der Abbildungen erfolgte unter Verwendung von MS Excel und SPSS, die schriftliche Zusammenfassung erfolgte mit MS Word.

3. ERGEBNISSE

3.1 Gesamtstichprobe

In dieser Studie kamen insgesamt 769 Biopsien bei 519 Patienten retrospektiv zur Auswertung. Dabei erfolgten 356 Biopsien (46.3%) bei Nativ- und 413 Biopsien (53.7%) bei Transplantatnieren. Die jährliche Biopsiefrequenz betrug im einzelnen:

	1993	1994	1995	Summe
Nativnieren	112	129	115	356
Transplantatnieren	151	106	156	413
Summe	263	235	271	769

Tabelle 1: Jährliche Biopsiefrequenz bei 769 Biopsien

Das Alter der Patienten variierte zwischen 14 und 79 Jahren (45.5 ± 14.6 Jahre). Zur Auswertung kamen 431 Biopsien (56%) männlicher und 338 (44%) weiblicher Patienten, so daß das Verhältnis m:w 1.3:1 beträgt.

Anbei waren 39 Fehlbiopsien (5.1% aller Nierenbiopsien), vier Biopsien mit normalem Nierenbefund (0.5%), zwei Biopsien mit fortgeschrittener Fibrose (0.3%) und 60 Biopsien mit dem histomorphologischen Korrelat eines akutem Nierenversagen (7.8% aller Nierenbiopsien - 32 Biopsien mit Tubulusschaden ohne fortgeschrittener Fibrose und 28 Biopsien mit Tubulusschaden in Kombination mit fortgeschrittener Fibrose). Demnach konnte bei 724 Biopsien (94.2%) eine sichere pathologische Diagnose mit renalen Veränderungen gestellt werden.

Bei 250 Patienten (48.2%) erfolgte die Biopsie als Rebiopsie. Der zeitliche Abstand der Rebiopsie zur letzten Biopsie variierte zwischen einem und 889 Tagen (53.5 ± 126.7 Tage).

Die diagnostische Sicherheit der jeweiligen Biopsieverfahren definiert sich unter anderem durch die Zylinderlänge und -volumen sowie die Anzahl der getroffenen Glomeruli^25,27,52,54 . Es wurden durchschnittlich 6.5 Glomeruli in einem 1.35 cm langen Gewebezylinder mit 0.015 mm³ Volumen gewonnen ( Tabelle 2).

	Gesamt- stichprobe	Nativ- nieren	Transplantat- nieren
Zylinderlänge	1.35 cm ± 0.57 (0.2 - 5.4)	1.36 cm ± 0.56 (0.2 - 4.5)	1.34 cm ± 0.58 (0.2 - 5.4)
Rechnerisches Zylindervolumen	0.015 mm^3 ± 0.007 (0.002- 0.061)	0.015 mm^3 ± 0.006 (0.002 - 0.051)	0.015 mm^3 ± 0.007 (0.002 - 0.061)
Anzahl der getroffenen Glomeruli	6.5 ± 4.73 (0 - 34)	7.7 ± 5.29 (0 - 29)	5.5 ± 3.92 (0 - 34)

Tabelle 2: Zylinderlänge, rechnerisches Zylindervolumen und Anzahl der getrof-

fenen Glomeruli in der Gesamtstichprobe bei Nativ- und Transplantat-

nieren.

3.2 NATIVNIEREN

3.2.1 DEMOGRAPHIE

Zur Auswertung kamen 356 Nativnierenbiopsien bei 329 Patienten. 27 Biopsien (7.6%) erfolgten als Rebiopsie, wobei der zeitliche Abstand der Rebiopsie zur jeweilig vorhergegangenen Biopsie zwischen drei und 807 Tagen (162.1 ± 210.7 Tage) variierte.

Das Alter der Patienten variierte zwischen 14 und 79 Jahren (44.8 ± 16.2 Jahre). Die ausgewerteten Nativnierenbiopsien erfolgten bei 210 männlichen (59%) und 146 weiblichen (41%) Patienten, so daß die Geschlechtsrelation m:w 1.4:1 betrug.

Es wurden bei den Nativnierenbiopsien im Durchschnitt 7.7 Glomeruli in einem 1.36 cm langen Gewebezylinder mit 0.015 mm³ Volumen gewonnen ( Tabelle 2).

Anbei waren 18 Fehlbiopsien (5.1% aller Nativnierenbiopsien), 12 Biopsien mit einem akuten Nierenversagen (3.4% - 10 Biopsien mit einem Tubulus-schaden als Hauptdiagnose (2.8%) und zwei Biopsien mit sowohl einem Tubulusschaden als alleinige Diagnose als auch mit einer fortgeschrittenen Fibrose (0.6%)) und vier Biopsien mit normalem Nierengewebe (1.1%), zwei Biopsien mit fortgeschrittener Fibrose (0.6%), so daß bei insgesamt 320 Biopsien (89.9%) eine spezifische renale Veränderung diagnostiziert werden konnte.

Die vorherrschende Diagnose im Nativnierenbiopsat war eine Glomerulonephritis mit 60.4% aller Nativnierenbiopsien. Eine sogenannte benigne Nephrosklerose kam in 7.6% zur Auswertung. Eine Übersicht über alle Hauptdiagnosen bei den Nativnierenbiopsien ist in Tabelle 3 dargestellt. Da in mehreren Fällen mehrere histologische Hauptdiagnosen an einem Biopsat gestellt wurden, ergibt die Summe der Prozentzahlen nicht 100% und die Summe der Diagnosenanzahlen nicht 356.

Diagnose	Anzahl	Prozent
Glomerulonephritis	215	60.4 %
Sogenannte benigne Nephrosklerose	27	7.6 %
Glomerulopathie	21	5.9 %
Maligne Nephrosklerose	20	5.6 %
Amyloidniere	13	3.7 %
Medikamentöse Schäden	13	3.7 %
Interstitielle Nephritis	8	2.3 %
Diabetische Nephropathie	7	2 %
Sarkoidose	1	0.3 %
Fehlbiopsie	18	5.1 %
Akutes Nierenversagen	12	3.4 %
Normales Nierengewebe ohne histopathologische Veränderungen	4	1.1 %
Renale Fibrose als Hauptdiagnose	2	0.6 %

Tabelle 3: Hauptdiagnosen bei 356 Nativnierenbiopsien

3.2.2 GLOMERULONEPHRITIS

Die histologische Diagnose einer Glomerulonephritis war mit 215 Biopsien (60.4% aller Nativnierenbiopsien) am häufigsten vertreten. Das Alter der Patienten mit einer Glomerulonephritis als Hauptdiagnose schwankte zwischen 15 und 79 Jahren (44.1 ± 16 Jahre).

Es kamen 45 Biopsien (20.9% aller Glomerulonephritiden), welche die Diagnose Glomerulonephritis sekundär zu einer Systemerkrankung aufwiesen, zur Auswertung, wobei ein systemischer Lupus erythematodes (SLE) mit 26 bioptischen Diagnosen (57.8%) am häufigsten als Primärdiagnose bei den sekundären Glomerulonephritiden vertreten war. Des weiteren fanden sich in 12 Biopsien (26.7%) ein M. Wegener, in vier Biopsien (8.9%) eine Polyarteriitis und in drei Biopsien (6.7%) eine Schöenlein-Henoch´sche Erkrankung als Primärdiagnose. Außer bei der SLE-assoziierten GN fanden sich bei allen oben erwähnten Systemerkrankungen eine RPGN als renale Mitbeteiligung, so daß bei 19 (67.9%) der insgesamt 28 Biopsien mit der Diagnose RPGN eine renale Beteiligung im Rahmen einer Systemerkrankung diagnostiziert wurde.

Die anteilig häufigsten Glomerulonephritiden als Primärdiagnose ohne Systemerkrankung waren die mesangioproliferative Glomerulonephritis mit 85 Biopsien (39.5%), die membranöse Glomerulonephritis mit 29 Biopsien (13.5%), die FSGN mit 19 Biopsien (8.8%) und die minimal change Glomerulonephritis mit 17 Biopsien (7.9%).

Eine postinfektiöse, endokapilläre Glomerulonephritis fand sich in drei Biopsien (1.4% aller Glomerulonephritiden), die allesamt an weiblichen Patienten durchgeführt wurden. Das Alter der Patienten zum Biopsiezeitpunkt variierte zwischen 39 und 42 Jahren (40 ± 1.7 Jahre).

Die Diagnose einer mesangioproliferativen Glomerulonephritis wurde bei 85 Biopsien (39.5% aller Glomerulonephritiden) gestellt. Davon zeigten 77 Biopsien (90.6% aller mesangioproliferativen Glomerulonephritiden) IgA-Ablagerungen und jeweils vier Biopsien (4.7%) zeigten post-infektiöse Veränderungen, beziehungsweise weder IgA-Ablagerungen noch post-infektiöse Veränderungen. Das Geschlechtsverhältnis zeigt eine deutlich höhere Inzidenz der mesangioproliferativen Glomerulonephritis bei dem männlichen Geschlecht. Eine Betrachtung der Altersverteilung zeigt bei einem Auftreten von IgA-Ablagerungen einen Altersgipfel von unter 50 Jahren (Tabelle 4).

Form der mesangio-proliferativen Glomerulonephritis	Geschlechts-verhältnis m:w	Mittleres Alter ± Standardabweichung	Maximal-Alter^*	Minimal-Alter^*	Alters-gipfel^*
IgA – Ab-lagerungen	4.1:1	43.9 ± 14.4	74	15	65% <50
Postinfektiös	3:1	39.5 ± 19.9	66	21	50% 20-29
Rest	1:1	54 ± 14.9	69	36	50% 60-69
Gesamt	3.7:1	44.2 ± 14.6	74	15	64.7% < 50

^*Altersangaben in Jahren

Tabelle 4: Alter- und Geschlechtsverteilung bei 85 Biopsien mit der Diagnose

mesangioproliferative Glomerulonephritis

Eine rapid-progressive Glomerulonephritis als Primärdiagnose wurde in 28 Biopsien (13.0% aller Glomerulonephritiden) diagnostiziert. Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug ohne Berücksichtigung der Untergruppen 1.8:1, in Klasse II 2.5:1 und in Klasse III nach Couser ²⁷ 1.3:3. Sieben Biopsien (25% aller RPGNs) konnten der Klasse II und 21 (75% aller RPGNs) der Klasse III nach Couser zugewiesen werden (Tabelle 5). Es fällt auf, daß bei allen Formen der RPGN der Altersgipfel bei 50-59 Jahren liegt. Allein bei Patienten mit der Diagnose Polyarteriitis liegt der Altersgipfel unter 40 Jahren (Tabelle 6). Die statistische Bedeutung dieser Werte ist jedoch aufgrund des relativ geringen Stichprobenumfanges nicht signifikant.

Couser-Klassifikation	Grunderkrankung	Anzahl	Prozentualer Anteil
	keine Angabe	1	3.57 %
II	postinfektiös	1	3.57 %
	IgA-Nephropathie	2	7.14 %
	PSH^*	3	10.71 %
	keine Angabe	5	17.85 %
III	Polyarteriitis	4	14.28 %
	M. Wegener	12	42.85 %
Summe		28	100 %

^* Purpura Schöenlein Henoch

Tabelle 5: Differenzierte Darstellung der RPGN bei 28 Biopsien

Couser-Klassifikation	System-Erkrankung	Mittleres Alter^* ± Standardabweichung	Maximal-Alter^*	Minimal-Alter^*
	PSH^**	58.3 ± 7.5	67	54
II	IgA-Nephropathie	59 ± 0.0	59	59
	Gesamt	60.6 ± 6.7	72	54
	Polyarteriitis	30.3 ± 29.5	33	29
III	M. Wegener	55.5 ±7.1	66	43
	Gesamt	49.3 ± 14.6	71	16
Summe		52.1 ± 13.8	72	16

^* Altersangaben in Jahren

^** Purpura Schöenlein Henoch

Tabelle 6: Altersverteilung bei 28 Biopsien mit der Diagnose RPGN

Eine IgA-Nephropathie als Primärdiagnose fand sich in 79 Biopsien (36.7% aller Glomerulonephritiden), wobei sich in 77 Biopsien (97.5%) die Diagnose einer mesangioproliferativen und in zwei Biopsien (2.5%) einer rapid-progressiven Glomerulonephritis stellte. Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug 4.3:1, das durchschnittliche Alter der Patienten lag bei 55 ± 5.7 Jahren (74 – 15 Jahre), 65.8% aller Patienten waren zum Biopsiezeitpunkt 30-59 Jahre alt.

Es kamen 29 Biopsien (13.5% aller Glomerulonephritiden) mit der Diagnose membranöse Glomerulonephritis zur Auswertung. Davon waren jeweils 13 Biopsien (44.8%) den Klassen II und IV und drei (10.4%) der Klasse III nach Ehrenreich und Churg³³ zugehörig. Ein Gipfel bei der Altersverteilung konnte nicht ausgemacht werden (Tabelle 7).

Form der Membranösen Glomerulonephritis	Geschlechts-verhältnis m:w	Mittleres Alter^* ± Standardabweichung	Maximal-Alter^*	Minimal-Alter^*
II	1:0.3	52.5 ± 15.3	79	34
III	0:3	54.7 ± 14.1	68	40
IV	1:0.3	48.3 ± 14.4	67	14
Summe	1:0.45	50.8 ± 14.5	79	17

^*Altersangaben in Jahren

Tabelle 7: Alter- und Geschlechtsverteilung bei 29 Biopsien mit der Diagnose

membranöse Glomerulonephritis

Eine Glomerulonephritis im Rahmen eines systemischen Lupus erythematodes wurde in 26 Biopsien (12.9% aller Glomerulonephritiden) diagnostiziert. Davon entfielen drei Biopsien (11.5% aller SLE-assoziierten GN) auf WHO-Klasse ³⁰ II, vier (15.4%) auf Klasse III, 13 (50%) auf Klasse IV und sechs Biopsien (23.1%) auf Klasse V. Das Geschlechtsverhältnis m:w aller Patienten mit der Diagnose SLE-assoziierte GN betrug 1:1.9. Das Alter variierte zwischen 57 und 16 Jahren (28.2 ± 9.8 Jahre). 50% aller Patienten waren zum Biopsiezeitpunkt 20 bis 29 Jahre alt, 88.5% 10-39 Jahre. Eine detaillierte Analyse der SLE-assoziierten Glomerulonephritiden überschreitet den Rahmen dieser Arbeit.

Bei acht Biopsien mit der Diagnose membranoproliferative Glomerulonephritis (3.7% aller Glomerulonephritiden) als Primärdiagnose fanden sich nur Biopsien der Klasse I. Das Geschlechtsverhältnis m:w beträgt 1:3, das Alter der Patienten variierte von 21 bis 57 (35.8 ± 14.9) Jahren, der Altersgipfel lag bei 20-29 Jahren.

Eine fokal segmentale Glomerulonephritis kam in 19 Biopsien (8.8% aller Glomerulonephritiden) zur Auswertung. Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug hier 1:2.2, das Alter der Patienten zum Biopsiezeitpunkt 45.2 ± 18.6 Jahre (16 – 78 Jahre) mit zwei Altersgipfeln von 40-49 und 60-69 Jahren, auf die jeweils 21.1% der Biopsien entfielen.

Eine minimal change Glomerulonephritis wurde in 17 Biopsien (7.9% aller Glomerulonephritiden) diagnostiziert. Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug 1:0.7, das Alter zum Biopsiezeitpunkt variierte zwischen 16 und 72 Jahren (46.5 ± 17.9 Jahre). Die Altersverteilung zeigte einen gleichmäßigen Verlauf, bei dem jeweils 23.5% der Biopsien zwischen 30 und 39 beziehungsweise 50 und 59 Jahren durchgeführt wurden.

Sekundär traten bei der Glomerulonephritis Tubulusatrophien und interstitielle Schäden (Ödeme, interstitielle Infiltrate und/oder Fibrosen) als Nebendiagnose auf. Eine Betrachtung des Auftretens dieser sekundären interstitiellen Veränderungen im Zusammenhang mit diversen Glomerulonephritiden zeigte ein 65 bis 100%iges Auftreten einer interstitiellen Fibrose. Interstitielle Infiltrate und Ödeme fanden sich in einem geringeren Ausmaße (Tabelle 8 und 9):

Glomerulo- nephritis	keine	gering	mäßig	diffus	ausgeprägt
endokapillär	1-33.3%	-	1-33.3%	1-33.3%	-
mesangio- proliferativ	6-7.1%	49-57.6%	15-17.6%	14-16.5%	1-1.2%
RPGN	9-32.4%	8-28.6%	8-28.6%	3-10.3%	-
membranös	1-3.4%	20-69%	4-13.8%	3-10.3%	1-3.4%
SLE-assoziiert	2-7.7%	17-65.4%	4-15.4%	3-11.5%	-
membrano- proliferativ	-	4-50%	3-37.5%	1-12.5%	-
minimal changes	5-29.4%	11-64.7%	1-5.9%	-	-
FSGN	1-5.3%	13-68.4%	3-15.8%	1-5.3%	1-5.3%
IgA-Nephropathie	4-5.1%	47-59.5%	13-16.5%	14-17.7%	1-1.3%

Tabelle 8: Tubulusatrophie bei 250 Glomerulonephritis-Diagnosen

Glomerulonephritis	Ödem	Infiltrate	Fibrose
endokapillär	1 - 33%	2 - 68%	2 - 67%
mesangio-proliferativ	12 - 14%	41 - 48%	72 - 85%
RPGN	10 - 36%	21 - 79%	22 - 79%
membranös	1 - 3.4%	11 - 38%	21 - 72%
SLE-assoziiert	1 - 3.8%	13 - 50%	18 - 69%
membrano-proliferativ	-	6 - 75%	8 - 100%
minimal changes	-	7 - 41%	11 - 65%
FSGN	1 - 5.5%	5 - 26.3%	17 - 90%
IgA-Nephropathie	11 - 13%	39 - 49%	70 - 89%

Tabelle 9: Interstitielle Schäden bei 250 Glomerulonephritis-Diagnosen

3.2.3 BENIGNE NEPHROSKLEROSE

Die sogenannte benigne Nephrosklerose war mit 162 Diagnosen (45.2% aller Nativnierenbiopsien) bei einem verhältnismäßig hohen Anteil der Biopsien vertreten. Davon wurden 27 als Haupt- (16.7% aller Nativnierenbiopsien mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose, 7.6% aller Nativnierenbiopsien) und 135 als Nebendiagnose (83.3% aller Nativnierenbiopsien mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose) diagnostiziert (Abbildung 1). Das Alter der Patienten mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Hauptdiagnose variierte zwischen 25 und 70 Jahren (49.4 ± 15.6 Jahre). Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug hier 1:0.7.

Abbildung 1: Auftreten einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Haupt-

und Nebendiagnose unter Darstellung der Ausprägungsgrade der

Nephrosklerose bei 162 Nativnierenbiopsien

Als anteilig häufigste Hauptdiagnose mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Nebendiagnose imponierte eine Glomerulonepheritis (n_GN = 93, 68.9% aller Nativnierenbiopsien mit einer benignen Nephrosklerose als Nebendiagnose), eine maligne Nephrosklerose (n_{maligne Nephrosklerose} = 13, 5.2%) und eine medikamenten-assoziierte Läsion (n_Medikamente = 7, 3.7%), wobei durch ACE-Hemmer verursachte Schäden am häufigsten auftraten (n _ACE-Hemmer = 4, 57.1%) (Tabelle 10). Statistisch besteht ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Auftreten mit einer hypertensiven malignen Nephrosklerose (p=0.001), einer IgA-Nephropathie (p<0.001) und einer ACE-Hemmer-assoziierten Läsion (p<0.001).

Eine IgA-Nephropathie wird in Tabelle 10 gesondert aufgeführt, da sie sowohl als mesangioproliferative GN wie auch als RPGN zur Auswertung kommt.

Hauptdiagnose	gering- gradig	mäßig- gradig	hoch- gradig	Summe	Prozentualer Anteil^*
Mesangioproliferative GN, IgA	20	27	7	54	70.1%
Mesangioproliferative GN, non-IgA	1	1	-	2	25%
RPGN, IgA	-	2	-	2	100%
RPGN, non-IgA	3	-	-	3	11.5%
Membranöse GN	5	8	-	13	44.8%
Membranoproliferative GN	1	2	-	3	37.5%
SLE-assoziierte GN	7	2	1	10	38.5%
FSGN	-	3	-	3	15.8%
Minimal change GN	3	-	-	3	17.6%
Primär maligne Nephrosklerose	1	-	1	2	25%
Sekundär maligne Nephrosklerose	-	5	6	11	91.7%
Dünne-Basalmembran- Glomerulopathie	3	3	-	6	46.2%
Alport - Syndrom	3	3	-	6	100%
Amyloidniere	1	-	1	2	18.2%
Diabetische Nephropathie	-	6	-	6	100%
Interstitielle Nephritis	-	1	-	1	25%
ACE-Hemmer- assoziierte Läsion	-	4	-	4	100%
Analgetika-assoziierte interstitielle Nephritis	2	-	-	2	100%
Diuretika-assoziierte Läsion	1	-	-	1	33.3%
Cyclosporin - A- assoziierte Läsion	1	-	-	1	33.3%
Summe	51	68	16	135
IgA-Nephropathie	20	29	7	54	68.4%

^*Prozentualer Anteil der Biopsien mit einer benignen Nephrosklerose als Nebendiagnose an der Gesamtanzahl der jeweiligen Hauptdiagnose

Tabelle 10: Anteil der sogenannten benignen Nephrosklerose als Nebendiagnose

an den jeweiligen Hauptdiagnosen unter Darstellung der Ausprä-

gungsgrade der Nephrosklerose bei 135 Nativnierenbiopsien

Sekundär zu einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Hauptdiagnose fanden sich interstitielle Schäden und Tubulusatrophien. An interstitiellen Schäden konnte eine Fibrosierung bei 26 Biopsien (96.3% aller Nativnierenbiopsien mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Hauptdiagnose) dieser Nephrosklerosen diagnostiziert werden. Die gemeinsame Diagnose einer sogenannten benignen Nephrosklerose und einer interstitiellen Fibrose ist statistisch signifikant (p<0.001).

Eine gering- bis mäßiggradige Tubulusatrophie sekundär zu einer sogenannten benignen Nephrosklerose kam in 17 Biopsien (63% aller Nativnierenbiopsien mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Haupt- und einer Tubulusatrophie als Nebendiagnose), eine diffuse in neun Biopsien (33.3%) zur Auswertung.

3.2.4 MALIGNE NEPHROSKLEROSE

Eine maligne Nephrosklerose konnte in 23 Biopsien (6.5% aller Nativnierenbiopsien) diagnostiziert werden, davon in 20 Fällen (87% aller Nativnierenbiopsien mit einer malignen Nephrosklerose als Diagnose, 5.6% aller Nativnierenbiopsien mit einer malignen Nephrosklerose als Hauptdiagnose) als Haupt- und in drei Fällen (13%) als Nebendiagnose (Abbildung 2, zwei Biopsien mit sekundärer/Hypertonie-assoziierter maligner Nephrosklerose als Nebendiagnose einer mesangioproliferativen GN mit IgA-Ablagerungen, eine Biopsie mit primärer/HUS-assoziierter maligner Nephrosklerose als Nebendiagnose einer SLE-assoziierten GN). Das Alter der Patienten mit maligner Nephrosklerose als Hauptdiagnose variierte zwischen 17 und 73 Jahren (44 ± 4.53 Jahre), ein Altersgipfel konnte nicht ausgemacht werden. Das Geschlechtsverhältnis m:w der Hauptdiagnosen beträgt 1:1.

Abbildung 2: Auftreten der primären und sekundären malignen Nephrosklerose als

Haupt- und Nebendiagnose bei 23 Nativnierenbiopsien

Bei der Auswertung interstitieller und tubulärer Veränderungen fiel ein gehäuftes Auftreten einer diffusen Tubulusatrophie und interstitieller Infiltrate und Fibrosen auf, was auf ein Vorliegen eines chronischen Geschehen hindeutet.

Neun (2,5% aller Nativnierenbiopsien) Hämolytisch-urämische Syndrome kamen als Hauptdiagnosen im Rahmen einer primär malignen Nephrosklerose zur Auswertung.

3.2.5 GLOMERULOPATHIE

Es kamen 26 Biopsien mit der Diagnose einer Glomerulopathie zur Auswertung, von denen 21 (80.8% aller Nativnierenbiopsien mit einer Glomerulopathie) als Haupt- und fünf (19.2%) als Nebendiagnose imponierten. Die Bezeichnung Glomerulopathie stellt einen Sammelbegriff für diverse Krankheitsbilder dar. Es wurden 16 Glomerulopathien vom Typ der dünnen Basalmembran, sechs Alport-Syndrome und ein M. Fabry diagnostiziert. Des weiteren fanden sich drei Biopsien, die in der histologischen Beurteilung keinem der oben aufgeführten Krankheitsbilder zugeordnet und somit nur deskriptiv spezifiziert werden konnten und im weiteren unter „sonstige“ Glomerulopathieformen zusammengefaßt werden (Abbildung 3). Dabei handelt es sich im einzelnen um:

1. eine chronische Glomerulopathie ohne weitere Angaben zur Hauptdiagnose,

2. eine diskrete Glomerulopathie als Hauptdiagnose nach schwerer Belastung und

3. eine fibrilläre, nicht amyloidotische Glomerulopathie als Nebendiagnose mit

membranöser Glomerulonephritis Typ III als Hauptdiagnose.

Abbildung 3: Glomerulopathie als Haupt- und Nebendiagnose bei 26

Nativnierenbiopsien

Von 16 Biopsien (4.5% aller Nativnierenbiopsien) mit der Diagnose Glomerulopathie vom Typ der dünnen Basalmembran kamen 13 (81.3% der Glomerulopathien vom Typ der dünnen Basalmembran) als Haupt- und drei (18.7%) als Nebendiagnose zur Auswertung. Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug 1:2 bei den Haupt- und 2:1 bei den Nebendiagnosen. Das Alter variierte von 22 bis hin zu 60 Jahren (40.6 ± 12.3 Jahre) bei den Biopsien mit dieser Form der Glomerulopathie als Haupt- und von 17 bis 43 Jahren (34 ± 14.7 Jahre) als Nebendiagnose. Zwei (66.7%) der drei Biopsien mit einer Dünnen-Basalmembran-Glomerulopathie als Nebendiagnose traten zusammen mit einer mesangioproliferativen Glomerulonephritis vom IgA-Typ und eine (33.3%) mit einer FSGN als Hauptdiagnose auf. An tubulären Veränderungen fanden sich in 69.2% der Hauptdiagnosen eine geringgradige und in jeweils 7.7% eine mäßige beziehungsweise hochgradige Tubulusatrophie. An interstitiellen Veränderungen kamen bei den Hauptdiagnosen zu 61.5% Fibrosierungen zur Auswertung. Bei den Nebendiagnosen kamen in allen Fällen eine geringgradige Tubulusatrophie und eine interstitielle Fibrose zur Auswertung.

Ein Alport-Syndrom kam in sechs Biopsien (1.7% aller Nativnierenbiopsien) als Hauptdiagnose zur Auswertung. Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug 1:1, das Alter variierte zwischen 27 und 56 Jahren (40.5 ± 12.1 Jahren). An interstitiellen Veränderungen kamen in 50% eine geringgradige, in 33.3% eine mäßiggradige und in 16.7% eine hochgradige Tubulusatrophie zur Auswertung. Eine interstitielle Fibrose wurde in 83.3% diagnostiziert. Eine geschlechtsspezifische Unterscheidung bezüglich des Alters und tubulointerstitieller Veränderungen konnte nicht gefunden werden.

3.2.6 AMYLOIDOSE

Eine Amyloidniere wurde in 13 Biopsien (3.7% aller Nativnierenbiopsien) diagnostiziert. Das Alter der Patienten mit einer Amyloidniere schwankte zwischen 39 und 72 Jahren (59.1 ± 10.5 Jahre). Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug 1:1.6.

Anbei waren sieben Biopsien (53.8% aller Amyloidnieren) mit der Diagnose einer primären Amyloidose (AL-Amyloid). Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug hier 1:1.3. Das Alter variierte zwischen 39 und 72 Jahren (55.9 ± 13.1 Jahre). Des weiteren kamen sechs Biopsien (46.2% aller Amyloidnieren) mit einer sekundären Amyloidose (AA-Amyloid) zur Auswertung. Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug hier 1:2. Das Alter variierte zwischen 57 und 71 Jahren (62.8 ± 4.9 Jahre).

Interstitielle Schäden und Tubulusatrophien traten bei allen Amyloidnierenbiopsien auf. Prominent, jedoch ohne statistische Signifikanz, war das Auftreten interstitieller Infiltrate und Fibrosen sowie einer geringgradigen Tubulusatrophie.

3.2.7 DIABETISCHE NEPHROPATHIE

Eine diabetische Nephropathie wiesen sieben Biopsien (2% aller Nativnierenbiopsien) auf. Das Alter der Patienten mit einer diabetischen Nephropathie variierte zwischen 27 und 70 Jahren (57.9 ± 14.8 Jahre). Die Geschlechtsrelation m:w betrug 6:1. An interstitiellen Veränderungen zeigten alle sieben Biopsien (100%) eine interstitielle Fibrose, drei Biopsien (42.9%) interstitielle Infiltrate. Bei der Betrachtung der tubulären Veränderungen fiel ein vermehrtes, nicht signifikantes Auftreten (57.1%) einer mäßiggradigen Tubulusatrophie auf. Alle sieben Biopsien traten zusammen mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose auf.

3.2.8 INTERSTITIELLE NEPHRITIS

Eine interstitielle Nephritis wurde in 10 Biopsien (2.8% aller Nativnierenbiopsien) diagnostiziert, davon acht mal als Hauptdiagnose (80% aller Biopsien mit interstitieller Nephritis als Diagnose). Das Alter der Patienten mit interstitieller Nephritis als Hauptdiagnose variierte zwischen 17 und 74 Jahren (54.9 ± 20.2 Jahre). Die Geschlechtsrelation m:w betrug bei den Hauptdiagnosen 1:1.7.

An interstitiellen Schäden traten bei vier Biopsien (50% aller Biopsien mit interstitieller Nephritis als Hauptdiagnose) interstitielle Ödeme auf. Eine Betrachtung des Auftretens einer Tubulusatrophie sekundär zu der Diagnose einer interstitiellen Nephritis zeigte keine auffälligen Verteilungen.

Zwei Biopsien mit interstitieller Nephritis als Hauptdiagnose trat zusammen mit einem analgetika-assoziierten Schaden auf und wiesen zusätzlich noch die Diagnose einer mesangioproliferativen Glomerulonephritis vom IgA-Typ auf. Eine dieser Biopsie zeigte ebenfalls eine sogenannte benigne Nephrosklerose.

3.2.9 MEDIKAMENTÖS INDUZIERTE LÄSIONEN

Eine medikamentös induzierte Läsion fand sich in 13 Biopsien (3.7% aller Nativnierenbiopsien). Als auslösendes Agens wurde anamnestisch in jeweils vier Biopsien (30.7% aller medikamentös induzierten Läsionen) ein ACE-Hemmer beziehungsweise ein Diuretikum/Saluretikum, in drei Biopsien (23.1%) ein Cyclosporin-A-assoziierter Schaden und in zwei Biopsien (15.4%) eine analgetika-assoziierte interstitielle Nephritis identifiziert.

Eine tubuläre Atrophie fand sich in 50% der ACE-Hemmer induzierten Läsionen und in 100% aller weiteren medikamentös induzierten Läsionen. Eine interstitielle Fibrose fand sich in 100% der Cyclosporin-A- und analgetika-assoziierten Läsionen und zu 75% bei Diuretka/Saluretika-assoziierten Schäden. Ein interstitielles Infiltrat kam bei 100% aller Cyclosporin-A- und zu 75% aller ACE-Hemmer induzierten Läsionen zur Auswertung.

Eine sogenannte benigne Nephrosklerose fand sich als Zusatzdiagnose bei allen Biopsien mit ACE-Hemmer induzierten Läsionen.

Das Pseudo-Bartter-Syndrom ist allgemein definiert als ein dem Bartter-Syndrom identischer Symptomkomplex (Hypokaliämie, hypochlorämische metabolische Alkalose^11,16) jedoch mit einem anamnestisch erhebbaren Diuretika- beziehungsweise Laxantienabusus in der Vorgeschichte^22,43,107 . Bei vier (30.7%) der 13 Biopsien mit medikamentös induzierten Läsionen fand sich in der Anamnese ein Hinweis auf langjährigen Diuretikaabusus, so daß bei diesen Biopsien die Diagnose Pseudo-Bartter-Syndrom angenommen wurde.

3.3 TRANSPLANTATNIEREN

3.3.1 DEMOGRAPHIE

Die Anzahl der Transplantatnieren-Biopsien betrug 413 (53.7% aller Nierenbiopsien) bei 190 Patienten. 359 Biopsien (86.9% aller Transplantatnierenbiopsien) erfolgten nach einer Ersttransplantation, 46 (11.1%) nach einer Zweit-, zwei (0.5%) nach einer Dritt- und eine (0.2%) nach einer Fünfttransplantation. Bei fünf Biopsien (1.2%) war die Anzahl der vorherigen Transplantationen nicht erhebbar.

Es wurden bei den Transplantatnierenbiopsien im Durchschnitt 5.5 Glomeruli in einem 1.34 cm langen Gewebezylinder mit 0.015 mm³ Volumen gewonnen (Tabelle 2).

Die durchschnittliche Dialysedauer vor der Transplantation schwankte zwischen 28 Tagen und 22 Jahren (4.3 ± 3.1 Jahre).

223 Biopsien (54%) erfolgten als Rebiopsie. Der durchschnittliche zeitliche Abstand zur jeweilig vorherigen Biopsie schwankte zwischen einem Tag und 2.4 Jahren (203.4 ± 528.8 Tage).

Das Alter der Patienten variierte zwischen 22 und 74 Jahren (46.3 ± 12.8 Jahre). Das Verhältnis m:w betrug 1:1.3 bei 221 Biopsien männlicher und 192 weiblicher Patienten.

Eine Fehlbiopsie fand sich bei 21 Biopsien (5.1%). In 48 Biopsien (11.6%) kam das histologische Bild eines akuten Nierenversagens (ein Tubulusschaden als Hauptdiagnose in 22 (5.3%), ein Tubulusschaden zusammen mit einer fortgeschrittenen Fibrose als alleinige Diagnose in 26 Biopsien (6.3%)) zur Auswertung, so daß bei 344 Biopsien (83.3% aller Transplantatbiopsien) eine sichere Diagnose mit renalen Veränderungen gestellt werden konnte.

Eine Übersicht über die Hauptdiagnosen bei den Transplantatbiopsien zeigt Tabelle 11. Die Angabe der Diagnosen sowie die der jeweiligen Anzahl erfolgte ohne Beachtung einer Abstoßungsreaktion. Somit kann die Summe der einzelnen Diagnosen nicht 413 Biopsien oder 100% ergeben. Fehlbiopsien wurden in der Übersicht mit aufgeführt. Bei 31 Biopsien mit medikamentösen Schäden fanden sich 30 Biopsien mit Cyclosporin-A-abhängigen Tubulusschäden (96.8% aller Transplantatnierenbiopsien mit einem medikamentösen Schaden) und eine Biopsie mit Analgetika-abhängigen Läsionen (3.2%).

Diagnose	Anzahl	Prozentualer Anteil
Sogenannte benigne Nephrosklerose	43	10.4 %
Medikamentöse Schäden	31	7.5 %
Akute Transplantat-Glomerulopathie	27	6.5 %
Chronische Transplantat-Glomerulopathie	28	6.8 %
Glomerulonephritis	24	5.8 %
Parenchymnekrose	13	3.2 %
Konservierungsschaden	5	1.2 %
Maligne Nephrosklerose	4	1 %
Anämischer Infarkt	2	0.5 %
Alport-Syndrom	1	0.2 %
Dünne-Basalmembran-Glomerulopathie	1	0.2 %
Interstitielle Nephritis	1	0.2 %
Akutes Nierenversagen	22	5.3 %
Fehlbiopsien	21	5.1 %

Tabelle 11: Hauptdiagnosen bei 413 Transplantatbiopsien ohne Beachtung einer

Abstoßungsreaktionen

3.3.2 REJEKTIONEN

Eine Abstoßungsreaktion wurde bei 281 Biopsien (68% aller Transplantatnierenbiopsien) diagnostiziert.

Davon zeigten 145 (51.6% aller Transplantatnierenbiopsien mit einer Abstoßungsreaktion) eine chronische, 10 (3.6%) eine akute und eine Biopsie (0.4%) eine akute kombiniert mit einer chronischen Abstoßungsreaktion. Bei 125 Biopsien (44.5%) wurde keine Angabe bezüglich der Chronizität gemacht.

Eine interstitielle Rejektion kam bei 219 Biopsien (77.9% aller Transplantatnierenbiopsien mit einer Abstoßungsreaktion, 53% aller Transplantatnierenbiopsien) zur Auswertung, eine vaskuläre bei 62 Biopsien (22.1% aller Transplantatnierenbiopsien mit einer Abstoßungsreaktion, 15% aller Transplantatnieren-biopsien).

Bei der Betrachtung der akuten und chronischen Verlaufsformen interstitieller und vaskulärer Rejektionen fiel ein hoher Anteil chronischer Verläufe (Interstitielle Rejektionen: 112 von 219 Biopsien, 51.1%; vaskuläre Rejektionen: 29 von 62 Biopsien, 46.8%) auf (Tabelle 12). Eine akut vaskuläre Abstoßungsreaktion zeigte sich lediglich in zwei Biopsien (22.2% aller Biopsien mit einer akuten Rejektion, 3.2% aller Biopsien mit einer vaskulären Rejektion, 0.7% aller Biopsien mit einer Abstoßungsreaktion).

Chronizität	Interstitiell	Vaskulär	Summe
Akut	8	2	9
Chronisch	112	29	141
Keine Angabe	99	31	130
Summe	219	62	281

Tabelle 12: Akuter und chronischer Anteil bei 233 Biopsien mit interstitieller und

vaskulärer Abstoßungsreaktion

Der zeitliche Abstand der bioptischen Rejektionsdiagnosen zur Transplantation variierte zwischen einem und 3201 Tagen (146.5 ± 419.4 Tage) bei Betrachtung aller Biopsien mit einer Abstoßungsreaktion. Eine vaskuläre Rejektion trat nach durchschnittlich 51.4 ± 86.5 Tagen (Einer und 628 Tagen) auf, eine interstitielle Rejektion nach durchschnittlich 173 ± 469.8 Tagen (Sechs und 3201 Tagen).

Eine Aufschlüsselung des zeitlichen Abstandes zwischen Transplantation und Biopsie bezüglich der Lokalisation und Chronizität der Rejektionsreaktion zeigt Abbildung 4 bei 151 Biopsien mit einer histologisch gesicherten akuten oder chronischen Abstoßungsreaktion. Auffällig ist eine generell spätere Diagnose einer interstitiellen gegenüber einer vaskulären Rejektion. Allerdings konnte eine große Variationsbreite der zeitlichen Abstände ausgemacht werden. Die Standardabweichung bei chronisch interstitiellen Rejektionen betrug 598.9 bei akut interstitiellen 11.8 Tage. Bei chronisch vaskulären Abstoßungsreaktionen betrug die Standardabweichung 116.2, bei akut vaskulären 3.5 Tage.

Abbildung 4: Mittlerer zeitlicher Abstand der Biopsie zur Transplantation in Ta-

gen unter Darstellung der verschiedenen Rejektionsausprägungen bei 151 Transplantatnierenbiopsien mit histologisch gesicherter interstitieller und vaskulärer Rejektion

Bei der Betrachtung interstitieller Veränderungen zeigte sich eine hohe statistische Signifikanz zwischen dem gemeinsamen Auftreten einer chronischen Abstoßungsreaktion und einer interstitiellen Fibrose (p<0.001) sowie einer Tubulusatrophie (p<0.001). Eine Tubulusatrophie kam in 72.9% aller Biopsien mit einer chronischen vaskulären und in 70.5% aller Biopsien mit einer chronisch interstitiellen Rejektion zur Auswertung. Eine interstitielle Fibrosierung fand sich in 69% aller Biopsien mit chronisch vaskulärer und in 64.3% aller Biopsien mit chronisch interstitieller Rejektion.

3.3.3 GLOMERULOPATHIE

Eine akute Transplantatglomerulopathie trat 29 mal auf (7% aller Transplantatnierenbiopsien), davon 27 mal (93.1% aller Biopsien mit akuter Transplantatglomerulopathie, 6.5% aller Transplantatnierenbiopsien) als Hauptdiagnose und zwei mal (6.9%) zusammen jeweils mit einer mesangioproliferative Glomerulonephritis vom IgA-Typ und einem Cyclosporin-A-assoziierten Tubulusschaden.

Eine chronische Transplantatglomerulopathie wurde in 28 Fällen (6.8% aller Transplantatnierenbiopsien) diagnostiziert, davon 24 mal (85.7% aller Biopsien mit chronischer Transplantatglomerulopathie, 6.8% aller Transplantatnierenbiopsien) als Hauptdiagnose und vier mal (14.3%) in Kombination mit weiteren Diagnosen – zwei mal eine mesangioproliferative Glomerulonephritis vom IgA Typ und jeweils ein mal eine membranöse Glomerulonephritis Typ I beziehungsweise ein Cyclosporin-A-assoziierter Tubulusschaden.

Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug bei den akuten Transplantatglomerulopathien 1:2.7, bei den chronischen 1:1.7. Das Alter der Patienten variierte bei der akuten Transplantatglomerulopathie zwischen 24 und 73 Jahren (51.9 ± 13.3 Jahre), bei der chronischen zwischen 25 und 72 Jahren (42.2 ± 12.4 Jahre). Geschlecht- und Altersverteilung zeigten keine signifikanten Verteilungen.

Bei den akuten Transplantatglomerulopathien variierte der zeitliche Abstand zwischen Transplantation und Biopsie zwischen einem und 76 Tagen (23.8 Tage ± 23.1 Tage), bei den chronischen zwischen 12 Tagen und 8.6 Jahren (2.0 ± 2.5 Jahre).

Es fanden sich signifikante statistische Zusammenhänge zwischen der gemeinsamen Diagnose einer chronischen Transplantatglomerulopathie und einer chronischen Abstoßungsreaktion (p<0.001). Ebenso konnte ein Zusammenhang zwischen dem gemeinsamen Auftreten einer chronischen Rejektion mit chronischer Transplantatglomerulopathie und einer interstitiellen Fibrosierung (p<0.001) beziehungsweise einer Tubulusatrophie (p<0.001) nachgewiesen werden.

Eine Biopsie (1.9% aller Transplantatnierenbiopsien mit einer Glomerulopathie, 0.2% aller Transplantatnierenbiopsien) mit einer Dünnen-Basalmembran-Glomerulopathie wurde bei einem 38jährigen, männlichen Patienten diagnostiziert, eine weitere (1.9%) zeigte ein Alport-Syndrom bei einem 40jährigen, männlichen Patienten. Der zeitliche Abstand der Biopsie zur Transplantation betrug bei der Dünnen-Basalmembran-Glomerulopathie 25, bei dem Alport-Syndrom 37 Tage.

3.3.4 BENIGNE NEPHROSKLEROSE

Die sogenannte benigne Nephrosklerose war mit 70 Biopsien (17% aller Transplantatnierenbiopsien) als häufigste Diagnose bei den Transplantatnierenbiopsien vertreten, davon in 43 Biopsien (61.4% aller Transplantatnierenbiopsien mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose, 10.4% aller Transplantatnierenbiopsien) als Haupt- und in 27 (38.6%) als Nebendiagnose. Das Alter der Patienten, die diese Form der Nephrosklerose als Hauptdiagnose im Biopsat aufwiesen, variierte zwischen 23 und 73 Jahren (45.6 ± 12.7 Jahre). Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug bei den Hauptdiagnosen 1:1.05. Der durchschnittliche Abstand der Transplantation bis zum Zeitpunkt der bioptischen Diagnose einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Hauptdiagnose lag in einem Bereich zwischen fünf Tagen und 7.9 Jahren (0.7 ± 1.7 Jahre).

Die mittlere Dialysedauer vor der Transplantation bei Biopsien mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Diagnose variiert zwischen vier und fünf Jahren ohne signifikante Verteilung bezüglich der Ausprägungsgrade der Nephrosklerose.

Bei der Betrachtung der Ausprägungsgrade der sogenannten benignen Nephrosklerose fällt auf, daß in 91.4% der Biopsien die Sklerose gering- bis mäßiggradig ausgeprägt ist (Abbildung 5).

Abbildung 5: Ausprägungsgrade der sogenannten benignen Nephrosklerose als

Haupt- und Nebendiagnose bei 70 Transplantatnierenbiopsien

Eine sogenannte benigne Nephrosklerose als Nebendiagnose kam in 27 Biopsien zur Auswertung. Die anteilig häufigsten Hauptdiagnosen ( Tabelle 13) waren eine Transplantatglomerulopathie mit 12 Biopsien (44.4% aller Transplantatnierenbiopsien mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Nebendiagnose), eine Glomerulonephritis mit sieben Biopsien (25.9%), ein Cyclosporin-A-abhängiger Tubulusschaden mit fünf Biopsien (18.5%) und eine Hypertonus-assoziierte maligne Nephrosklerose mit drei Biopsien (11.1%). Ein statistischer Zusammenhang konnte für die gemeinsame Diagnose einer sogenannten benignen Nephrosklerose mit einer Hypertonus-assoziierten malignen Nephrosklerose (p=0.011) nachgewiesen werden.

Hauptdiagnose	Gering-gradig	Mäßig-gradig	Hoch-gradig	Summe^*
Mesangioproliferative GN, IgA	-	4	-	4 - 40%
Mesangioproliferative GN, non-IgA	-	1	-	1 - 50%
Membranöse GN	-	1	-	1 - 25%
FSGN	-	1	-	1 - 16%
Akute Transplantat-glomerulopathie	3	-	-	3 - 10%
Chronische Transplantat-glomerulopathie	3	4	2	9 - 32%
Cyclosporin-A-assozi-ierter Tubulusschaden	1	3	1	5 - 17%
Maligne Nephrosklerose	1	1	1	3 - 75%
Summe	8	15	4	27 - 6.5%

*Gesamtzahl und Prozentualer Anteil der Biopsien mit einer benignen Nephrosklerose als Nebendiagnose an der Gesamtanzahl der jeweiligen Hauptdiagnose

Tabelle 13: Anteil der sogenannten benignen Nephrosklerose als Nebendiagnose

an den jeweiligen Hauptdiagnosen unter Darstellung der Ausprä-

gungsgrade der Nephrosklerose bei 27 Transplantatnierenbiopsien

An interstitiellen Läsionen sekundär zur Diagnose einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Hauptdiagnose kamen eine interstitielle Fibrose in 30 Biopsien (69.8% aller Transplantatnierenbiopsien mit einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Hauptdiagnose) und ein interstitielles Ödem in 19 Biopsien (44.2%) zur Auswertung.

Bei 37 Biopsien (86% aller Transplantatnierenbiopsien mit einer interstitiellen Läsion sekundär zur Diagnose einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Hauptdiagnose) war der Ausprägungsgrad der Sklerose gering- bis mäßiggradig.

Eine gering- bis mäßiggradige Tubulusatrophie kam in 22 Biopsien (51.1% aller Transplantatnierenbiopsien mit einer Tubulusatrophie sekundär zur Diagnose einer sogenannten benignen Nephrosklerose als Hauptdiagnose) zur Auswertung, eine diffuse Tubulusatrophie fand sich in 5 Biopsien (11.6%). Bei 29 Biopsien (67.4%) war der Ausprägungsgrad der Sklerose gering- bis mäßiggradig.

3.3.5 MALIGNE NEPHROSKLEROSE

Eine maligne Nephrosklerose kam bei den Transplantatbiopsien fünf mal (1.2% aller Transplantatnierenbiopsien) zur Auswertung, davon vier mal (80% aller Transplantatnierenbiopsien mit einer malignen Nephrosklerose als Diagnose, 1% aller Transplantatnierenbiopsien) als Haupt- und ein mal (20%) als Nebendiagnose mit einer FSGN als Hauptdiagnose. In allen fünf Fällen handelte es sich um die sekundäre, hypertoniebedingte Form der malignen Nephrosklerose.

Das Geschlechtsverhältnis m:w bei den Hauptdiagnosen betrug 1:0.3. Das Alter der Patienten, die eine maligne Nephrosklerose als Hauptdiagnose aufwiesen, variierte zwischen 32 und 60 Jahren (47 ± 11.9 Jahre).

Der Transplantationszeitpunkt konnte nur bei drei Patienten ermittelt werden, daher ist auf Grund der niedrigen Anzahl der durchschnittliche zeitliche Abstand zwischen Biopsie- und Transplantationszeitpunkt nicht signifikant.

Jeweils zwei Biopsien (40% aller Transplantatnierenbiopsien mit malignen Nephrosklerose als Hauptdiagnose) zeigten eine interstitielle Fibrose und ein interstitielles Ödem. Eine mäßiggradige Tubulusatrophie kam in drei Biopsien (60%) zur Auswertung.

3.3.6 GLOMERULONEPHRITIS

Eine Glomerulonephritis wurde in 24 Transplantatbiopsien (5.8% aller Transplantatnierenbiopsien) bei 20 Patienten diagnostiziert. Das durchschnittliche Alter der Patienten zum Biopsiezeitpunkt variierte zwischen 25 und 74 Jahren (43.6 ± 14.5 Jahre). Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug 1:0.4. Der zeitliche Abstand der Transplantation zur bioptischen Diagnose variierte ohne Unterscheidung eines rekurrenten von einem de-novo Auftreten zwischen neunS Tagen und 8.8 Jahren (2.3 ± 2.6 Jahre), bei histologisch gesichertem rekurrenten Auftreten zwischen 33 Tagen und 2.4 Jahren (316 ± 261.6 Tage) und bei histologisch gesichertem de-novo Auftreten zwischen neun Tagen und 7.5 Jahren (3.1 ± 2.4 Jahre).

Die bioptische Diagnose einer Transplantat-Glomerulonephritis erfolgte bei allen Patienten - bis auf einen - nach der ersten Transplantation - in diesem Fall erfolgte die Diagnose einer rekurrenten FSGN nach der zweiten Transplantation, in der Phase nach der ersten Transplantation wurde eine FSGN oder eine andere Glomerulonephritis nicht diagnostiziert.

Eine mesangioproliferative Glomerulonephritis stellte mit 49.9% der Transplantat-Glomerulonephritiden die häufigste Form dar. In 41.6% der Fälle fanden sich IgA-Ablagerungen, in 8.3% waren keine IgA-Ablagerungen nachweisbar. Eine FSGN war in 25%, eine membranöse Glomerulonephritis in 16.7% und eine minimal change sowie eine membranoproliferative Glomerulonephritis (nur Typ I) in jeweils 4.2% der Transplantat-Glomerulonephritiden vertreten.

Bei den diagnostizierten Transplantat-Glomerulonephritiden handelte es sich in jeweils neun Fällen (37.5%) um einen histologisch gesichert rekurrenten oder de-novo Verlauf, in sechs Fällen (25%) erfolgte keine histologische Abklärung der Diagnose (Abbildung 6). Den höchsten Anteil an statistisch relevanten rekurrenten Verläufen wies die FSGN (83.3%) auf, an de-novo Verläufen die membranöse Glomerulonephritis (75%).

Abbildung 6: De-novo und rekurrente Transplantat-Glomerulonephritiden bei 24

Transplantatnierenbiopsien

Die Analyse der gemeinsamen Diagnose einer Tubulusatrophie beziehungsweise einer interstitiellen Läsion und einer Transplantat-Glomerulonephritis zeigte keine signifikanten Verteilungen.

3.3.7 CYCLOSPORIN – A – INDUZIERTE LÄSIONEN

Bei 30 Biopsien (7.3% aller Transplantatnierenbiopsien) fand sich ein Cyclosporin-A-assoziierter Tubulusschaden. Das Geschlechtsverhältnis m:w betrug 1:9, der zeitliche Abstand zwischen Transplantation und Biopsie variierte zwischen fünf Tagen und 3.9 Jahren. 67.6% aller Transplantatnierenbiopsien mit einem Cyclosporin-A-assoziierten Tubulusschaden erfolgten innerhalb der ersten 30 Tage post transplantationem, 27% in den folgenden 60 Tagen.

Eine Biopsie (3.3% aller Transplantatnierenbiopsien mit einem Cyclosporin-assoziierten Tubulusschaden) zeigte eine akute, 12 (58.3%) eine chronische Abstoßungsreaktion. Bei weiteren 12 Biopsien wurde eine Rejektion ohne genauere Bezeichnung der Chronizität diagnostiziert.

Sieben (58.3%) der 12 bioptischen Diagnosen einer chronischen Abstoßungsreaktion mit Cyclosporin-assoziierter Läsion erfolgten während der ersten 30 Tage post transplantationem, weitere drei (25%) während der folgenden 60 Tage.

3.4 KOMPLIKATIONEN

Postbioptische Kontrollen zeigten eine klinisch bedeutsame Komplikation oder einen sonographisch nachweisbaren Randsaum bei 42 Biopsien (5.5% aller Nierenbiopsien), 26 (6.3% Komplikationsrate bei Transplantatnierenbiopsien) davon bei Transplantat- und 16 (4.5% Komplikationsrate bei Nativnierenbiopsien) bei Nativnierenbiopsien (Tabelle 14, Abbildung 7, 8 und 9 ). Aufgrund der geringen Komplikationsrate können bei den folgenden Untersuchungen etwaiger Zusammenhänge keine statistisch harten Ergebnisse resultieren. Aufgrund von Rundungsfehlern ergibt die Summe der Prozentzahlen nicht genau 100%:

	Gesamt- biopsien	Transplantat- biopsien	Nativ- biopsien
Perirenales Hämatom	34 80.9%	22 84.6 %	12 75%
Blasenkoagel	4 9.5%	1 3.8%	3 18.8%
Blasentamponade	2 4.8%	2 7.7%	-
Hb-Abfall	1 2.4%	-	1 6.3%
AV-Fistel	1 2.4%	1 3.8%	-
Summe	42 100%	26 100%	16 100%

Tabelle 14: Komplikationen nach der Durchführung einer Transplantat- oder Na-

tivnierenbiopsie bei 365 Nativ- und 413 Transplantatnierenbiopsien

Die vorherrschende Komplikation bei 84.6% der Transplantat- und 75% der Nativnierenbiopsien war ein perirenales Hämatom. Blasenkoagel- beziehungsweise -tamponade fanden sich in insgesamt 14.3% aller Nierenbiopsien, eine AV-Fistel und eine Hämoglobin-wirksame Blutung in jeweils 2.4%. Ein vermehrtes Auftreten einer Komplikation bei Nativ- oder Transplantatnieren fand sich nicht. Ob eine chirurgische Sanierung der jeweiligen Komplikation vonnöten war, konnte nicht eruiert werden.

Abbildung 7: Darstellung von 42 Komplikationen bei 769 Nierenbiopsien

Abbildung 8: Komplikationsverteilung bei 26 Transplantatnierenbiopsien

Abbildung 9: Komplikationsverteilung bei 16 Nativnierenbiopsien

16 (38.1% aller Biopsien mit einer dokumentierten Komplikation) der 42 Biopsien mit einer nachfolgenden Komplikation erfolgten als Re-Biopsie, davon 15 (57.7% aller Transplantatnierenbiopsien mit einer Komplikation) bei insgesamt 26 Transplantat- und eine (6.3% aller Nativnierenbiopsien mit einer Komplikation) bei 16 Nativnierenbiopsien. Abbildung 10 zeigt die Verteilung des Auftretens einer Komplikation in Abhängigkeit der jeweiligen Rebiopsie-Anzahl bei insgesamt 42 Biopsien mit dokumentierter Komplikation. Aus ihr resultiert kein Hinweis auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Komplikation bei wiederholten Rebiopsien. Eine Aussage über das Auftreten von Komplikationen bei mehreren Punktionsversuchen während einer Nierenbiopsie kann nicht getroffen werden, da die Anzahl der Punktionsversuche nicht dokumentiert wurde.

Abbildung 10: Komplikationen unter Darstellung der Rebiopsie-Anzahl bei 42

Transplantatnierenbiopsien

4. REVIEW: BENIGNE NEPHROSKLEROSE

4.1 EINLEITUNG

Da in dieser Studie ein gehäuftes Auftreten (zweithäufigste Diagnose bei Nativ- und häufigste Diagnose bei Transplantatnierenbiopsien) einer sogenannten benignen Nephrosklerose auffiel, erscheint eine Diskussion dieses Krankheitsbildes angebracht.

Erstmalig beschrieben 1914 von Volhard und Fahr¹²⁵ etablierte sich die Nephrosklerose im Laufe der Zeit als hypertonie-bedingte Nierenläsion ^{49,71,121,134}, die durch Antihypertesiva gut beherrschbar sei⁴⁹ . Die sogenannte benigne Nephrosklerose (im anglo-amerikanischen Sprachgebrauch: hypertensive nephrosclerosis) ist insbesondere in der afro-amerikanischen Bevölkerung eine der häufigsten Ursachen einer progredienten Nierenerkrankung ^{35,49,86,134,136,137}. Das Patientenkollektiv besteht zum einen aus über 50 Jahre alten, männlichen, hypertonen Kaukasiern und zum anderen aus hypertonen Afro-Amerikanern ^{14,35,56,96,134}.

4.2 ÄTIOLOGIE

Als ätiologische Faktoren zusätzlich zu einer Hypertonie konnten diverse klinische Situationen wie zum Beispiel eine chronische Hypovolämie mit Angiotensin-II-Sekretion aber ohne Ausbildung einer klinisch auffälligen Hypertonie, eine Therapie mit Cyclosporin A sowie eine genetisch bedingte Veränderung des Angiotensin Gens bei Afro-Amerikanern ausgemacht werden⁷⁹. Obwohl in der Literatur wiederholt davor gewarnt wird, die Nephrosklerose als eine rein hypertonie-bedingte Folgeläsion anzusehen, stellt der Bluthochdruck jedoch einen allgemein anerkannten auslösenden Faktor dar^{14,58,79,96,134,136,137}.

4.3 HISTOLOGISCHE VERÄNDERUNGEN

Als histomorphologisches Korrelat einer sogenannten benignen Nephrosklerose konnten Veränderungen der präglomerulären mittleren und kleinen Arterien und Arteriolen mit sekundären glomerulären und interstitiellen Läsionen isoliert werden^37,79.

Die Interlobulärarterien zeigen eine subendotheliale Hyalinisierung, die maximal den gesamten Muskel ersetzen und in einer subendothelialen Fibrose enden kann, zusammen mit einer muskulären Hypertrophie. Ebenso konnte eine Duplikation der Membrana elastica interna mit fibroelastischer Verdickung, die in eine Mediavernarbung resultieren kann, nachgewiesen werden^14,37,79,90 .

Die afferenten glomerulären Arteriolen weisen als fokale Läsion ebenfalls eine subendotheliale hyaline Verdickung und muskuläre Hypertrophie, die eine signifikanten Stenose des arteriolären Lumens induzieren kann, auf. Diese Veränderung findet sich gehäuft am glomerulären Hilus und an der Bifurkation der Interlobulararterien^{14,37,56,79,90,136}.

Der sekundäre fokale glomeruläre Befall ist vor allem durch ischämische Veränderungen des Schlingenkonvolutes charakterisiert. Im Frühstadium findet sich eine milde Hyalinose der afferenten Arteriolen, die bei langanhaltender Hypertonie zu einer ischämischen Fältelung des Konvolutes mit Verdickung der Bowman Kapsel führt. Im Endstadium imponiert eine komplette Hyalinose und Sklerose des Glomerulums^{14,37,56,79,90,136}. Ebenso finden sich sekundär eine Tubulusatrophie, die zusammen mit der Glomerulosklerose zu einer interstitiellen Fibrose führt. Dabei korrelieren Glomerulosklerose und interstitielle Fibrose signifikant mit dem Vorhandensein einer arteriellen muskulären Hypertrophie aber nicht mit einer arteriolären Hyalinisierung oder interlobulären Intimaverdickung. Das Auftreten einer interstitiellen Fibrose korreliert signifikant mit dem Grad der globalen Nephrosklerose^14,35,79,136.

4.4 PATHOPHYSIOLOGIE

Die pathophysiologischen Grundlagen der oben aufgeführten Veränderungen bestehen in hypertonieinduzierten zunächst reversiblen Vasospasmen, die später in die typischen Veränderungen der sogenannten benignen Nephrosklerose übergehen und auf lange Sicht progredieren^{14,49,79,90,104,134}. Diese hypertonieinduzierten Vasospasmen führen zu einer Schädigung des elastischen Gewebes der Gefäßwand, was eine Hyalinisierung und vermehrte Kollagenproduktion induziert⁷⁹ . Durch die Effekte eines systemischen Hypertonus und die daraus resultierenden Veränderungen der Gefäßwand wird eine Veränderung der intraglomerulären Hämodynamik bewirkt. Diese führt (a) zu einer vermehrten Produktion proinflammatorischer Cytokine und Wachstumsfaktoren mit folgender Sklerosierung des Glomerulum und (b) zu einem erhöhten transkpillären Proteinverlust, der eine Kaskade in Gang setzt, an deren Ende eine tubulointerstitielle Vernarbung steht. Sowohl die Glomerulosklerose als auch die tubulointerstitielle Vernarbung stellen den Hauptmechanismus einer progredienten Nierenerkrankung dar ¹³⁴. Der Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 scheint eine tragende Rolle in dem oben beschriebenen Mechanismus zu spielen^79,136, in einer neueren Veröffentlichung⁹² wird Angiotensin II als hypertrophie-induzierender Stimulus bezeichnet.

Über ein verstärktes Auftreten der sogenannten benignen Nephrosklerose bei Dialysepatienten wird in der Literatur berichtet⁷⁰.

Eine sogenannte benigne Nephrosklerose als Nebendiagnose fand sich in unserer Untersuchung am häufigsten in Kombination mit einer mesangioproliferativen Glomerulonephritis vom IgA-Typ als Hauptdiagnose. Einen möglichen Zusammenhang zwischen diesen beiden Erkrankungen untersuchten Rázga et alii¹⁰⁰ , indem sie die morphologischen Veränderungen genauer betrachteten. Sie kamen zu dem Ergebnis, daß es sich bei den arteriosklerotischen Veränderungen beider Erkrankungen um Prozesse verschiedener Genese handelt.

Des weiteren fand sich eine sogenannte benigne Nephrosklerose in 91.7% der Biopsien mit einer malignen Nephrosklerose und zu 100% in Kombination mit einer ACE-Hemmer-assoziierten Läsion. Dieses gemeinsame Auftreten führen wir auf die gemeinsame Ätiologie eines Hypertonus beziehungsweise den hohen Stellenwert von ACE-Hemmern in der Hypertonustherapie zurück.

Interessant ist auch ein vorher nicht beschriebenes gemeinsames Auftreten einer sogenannten benignen Nephrosklerose mit einem Alport-Syndrom. Die vorherrschende renale Läsion besteht in einer Glomerulonephritis. Eine erneute Evaluation der histologischen Präparate unter Einbezug der klinischen Situation könnte klären, ob Gemeinsamkeiten dieser beiden verschiedenen Erkrankungen vorliegen oder nicht.

4.5 SYMPTOME

Das klinische Bild der sogenannten benignen Nephrosklerose ist uncharakteristisch – Proteinurie, Mikroalbuminurie, erhöhte Serum-Kreatininwerte und ein klinisch nachweisbarer Hypertonus^49,56,71,134. Verschiedene Grade einer Proteinurie werden beschrieben^56,104. Fogo et alii³⁵ zeigten eine signifikante Korrelation zwischen dem Grad der interstitiellen Fibrose und dem Auftreten einer Proteinurie sowie zwischen dem Grad der sogenannten benignen Nephrosklerose und dem reziproken Serum-Kreatininwert auf. Ono ⁹⁰ wies auf den Serum-Kreatininwert als Indikator für das noch vorhandene, funktionsfähige interstitielle Volumen hin. Eine Mikroalbuminurie als früher Anhaltspunkt für einen Gefäßschaden wird ebenfalls erwähnt⁷⁹. Im allgemeinen sind die klinischen Zeichen eher unsicher und weder zur Diagnostik noch als Verlaufsparameter zu verwenden^71,86, so daß klinische Parameter den Verdacht eines hypertensiven Nierenschadens zwar erregen können, die sichere Diagnose einer sogenannten benignen Nephrosklerose nur auf bioptischer Basis gestellt werden kann.

4.6 THERAPIE

Die Behandlung eines bestehenden Hypertonus gilt als Therapie der Wahl ⁷¹. Es wurden in der Literatur drei Medikamentgruppen betrachtet und miteinander verglichen – ACE-Inhibitoren, Beta-Blocker und Calcium-Kanal-Antagonisten.

In einer Langzeitstudie verglich Zucchelli¹³⁵ den Effekt von Calcium-Kanal-Blockern und ACE-Inhibitoren in bezug auf die Entwicklung eines progredienten Nierenleidens und fand, daß die Patienten der ACE-Inhibitor-Gruppe trotz ähnlich effektiver Blutdruckkontrolle zu einem signifikant geringeren Anteil eine progrediente Nephropathie entwickelten. Hannedouche⁴⁸ untersuchte die Effekte einer Beta-Blocker- und ACE-Inhibitor-Therapie und wies ebenfalls auf einen geringeren Anteil an progredienten Nierenleiden bei Patienten der ACE-Inhibitor-Gruppe hin. Akuzawa erwähnt, daß ACE-Inhibitoren die Ausbildung einer sogenannten benignen Nephrosklerose effektiver verhindern als Calcium-Kanal-Antagonisten und die Progression einer hypertensiven Nephropathie eher als Calcium-Kanal-Antagonisten verlangsamen. Im Tierversuch zeigte Ono⁸⁹, daß die Verabreichung von ACE-Inhibitoren eine Prävention und Reversion von L-NAME-induzierten hypertensiven Nephrosklerosen bewirkt.

Diese Ergebnisse zeigen, daß bei der Therapie eines Hypertonus die frühe Verabreichung eines ACE-Inhibitors einen nephroprotektiven Effekt bewirken kann. Leider findet sich keine Studie, die bioptisch die Auswirkungen einer ACE-Inhibitor-Therapie auf die Niere zeigt.

Die Wirkung von ACE-Inhibitoren scheint zum einen auf der Hemmung des Konvertierungsenzym und zum anderen auf einer Akkumulation des Bradykinins, das vasodilatatorische und antiproliferative Effekte in der glatten Gefäßmuskulatur aufweist, zu beruhen^46,92. Eine neue Medikamentengruppe, welche selektiv den Angiotensin II Rezeptor blockt, wird zur Zeit in der Literatur auf ihre Wirksamkeit im Vergleich mit ACE-Inhibitoren diskutiert. Ihre Fähigkeit zur Blutdruckregulation und Verringerung einer Proteinurie ist der ACE-Inhibitoren gleich. Im Tierversuch scheinen sie jedoch hypertensiv bedingte Gefäßwandläsionen nicht zu reduzieren. Parker⁹² führt dies auf die Nicht-Akkumulation von Bradykininen bei Angiotensin II Rezeptor Blockern zurück.

5. DISKUSSION

Die Nierenbiopsie hat sich seit ihrer Erstbeschreibung 1923 durch Gwyn ⁴⁷ und seit Einführung einer perkutanen Punktionstechnik 1951 durch Iversen und Brun⁵⁷ im klinischen Alltag als ein effizientes diagnostisches Hilfsmittel etabliert. Aufgrund der reichhaltigen Erfahrungen der letzten Jahre ist ihr Anwendungsbereich genauer definiert worden und entspricht nicht nur einem puren Befundesammeln¹⁰¹. Zum einen dient sie der differentialdiagnostischen Entscheidungshilfe in Hinblick auf die Therapiewahl²⁹, zum anderen unterstützt sie das Verständnis der Pathogenese renaler Erkrankungen ⁷⁷. Obwohl es sich bei diesem Verfahren um einen invasiven Eingriff handelt, ist die Komplikationsrate bemerkenswert gering ^{9,13,19,20,30,32,36,38,41,51,52,62,64,67,69,76,77,78,80,93,101,106,112,126,127, 131}.

Die Art und Weise der Durchführung ist seit ihrer Einführung 1923 durch Gwyn einem steten Wandel unterworfen gewesen^{57,59,106,127}, wobei sich eine automatisierte ultraschallgeführte Punktionstechnik^41,102 gegenüber einer manuellen Freihandpunktion^78,98 durchgesetzt hat. Der Vorteil des automatisierten Springfedermechanismus besteht in einer größeren Präzision bei der Gewebeentnahme sowie einer geringeren Rate an Fehlschüssen und Komplikationen⁶⁹.

Verschiedene Punktionssysteme und Nadelformen wurden in der Vergangenheit untersucht^{41,64,67,69,80,106} – TruCut Nadel^38,69,78,102 , Biopty-System^64,102,126, Menghini Nadel¹⁰¹, Franklin-Silverman-Nadel ^30,64, eine Feinstanznadel mit einem Innendurchmesser von 0.9mm ⁶⁷ und eine Punktionstechnik auf der Basis einer Vakuumextraktion des Gewebes⁶².

Der Trend der Ergebnisse dieser Studien zeigt die Bevorzugung einer automatisierten Punktionstechnik in Kombination mit einer dünnen Nadel - vorzugsweise 18G. Unter Verwendung dieser Nadel wurde eine vergleichbar ausreichende Gewebemenge für eine histologische Diagnose wie bei Verwendung einer Nadel mit größerem Durchmesser gewonnen, allerdings mit einer verringerten Rate an klinisch relevanten Komplikationen.

Als eine neue Technik, die eine Nierenbiopsie in Patienten mit Gerinnungsstörungen und kleinen Nieren ermöglichen soll, wird von Cluzel et alii²³ die transjugular durchgeführte Nierenbiopsie beschrieben. Bei dieser Technik wird die Vena jugularis interna punktiert und ein Katheter bis in die Nierenvene vorgeschoben. Unter Kontrastmitteldarstellung wird eine zur Punktion geeignete Vene ausgewählt. Die eigentliche Biopsie erfolgt durch Einstechen und sofortiges Zurückziehen einer Hohlnadel unter Aspiration von Nierengewebe. Die Komplikationsrate und Ausbeute an verwertbarem Gewebe entspricht der einer herkömmlichen perkutanen Durchführung, mit dem Vorteil, daß durch einen transjugularen Zugang eine Multiorganbiopsie ermöglicht wird.

Bei der perkutan applizierten Nierenbiopsie handelt es sich um ein invasives Verfahren, das für den Patienten trotz sehr geringer Komplikationsraten ^{9,13,19,20,30,32,36,38,41,51,52,62,64,67,69,76,77,78,80,93,101,102,112,126,127,131} immer noch ein gewisses Restrisiko birgt, so daß eine genaue Beachtung der jeweiligen Indikationen und Kontraindikationen^{38,78,93,98,101,130} in hohem Maße zur Sicherheit des Patienten beiträgt.

Die diagnostische Sicherheit definiert sich^25,27,52,54 unter anderem durch die Anzahl der getroffenen Glomeruli, durch den prozentualen Anteil histologischer Diagnosen und durch die Länge der bioptisch gewonnenen Gewebezylinder.

Für die Diagnose eines fokalen Prozesses ist lediglich ein Glomerulus vonnöten, während bei einem diffusen Geschehen die Zahl der getroffenen Glomeruli dementsprechend höher sein muß. Die in der Literatur angegebenen Standards^{30,64,67,75,78,131} für die Mindestanzahl der Glomeruli, die für eine sichere histologische Diagnose vorhanden sein sollten, werden mit mindestens fünf Glomeruli nach der Banff-¹¹⁴ und sieben nach der CCTT-²⁵ Klassifikation angegeben. Dagegen fordern Corwin ²⁵ und Huijian⁵⁴ 20-25 Glomeruli pro Biopsie um eine sichere Diagnose am histologischen Präparat stellen zu können.

Erstellt man mit Hilfe der in der Literatur angegebenen Anzahlen der durchschnittlich gewonnenen Glomeruli pro Biopsie^{19,20,32,30,52,64,67,76,78,80,102,112,119} eine Gauß-Verteilung, so erhält man einen Mittelwert x=12.9 und eine Standardverteilung s=6.12. Die oben angegebenen Richtwerte von fünf beziehungsweise sieben benötigten Glomeruli liegen im Bereich von x-1 s=6.8 Glomeruli, so daß diese Standards rechnerisch von mehr als 84% der Biopsien erfüllt werden. 20-25 geforderte Glomeruli pro Biopsie dagegen liegen im Bereich von x+1 s=19 Glomeruli bis x+2 s=25.1 Glomeruli, der von mindestens 14% der Biopsien rechnerisch erfüllt wird, und somit einen anspruchsvollen, schwer zu erfüllenden Standard darstellt. Die in dieser Untersuchung zutage geförderte Anzahl von durchschnittlich 6.5 Glomeruli liegt über dem gängigen Richtwert für eine histologische Diagnose und ebenso liegt sie nur knapp unter dem rechnerisch ermitteltem Wert von x-1 s=6.8 Glomeruli, so daß in Bezug auf die Zahl der getroffenen Glomeruli pro Biopsie von einem aussagekräftigen Ergebnis gesprochen werden kann. Dieses wird ebenfalls durch eine histologisch mögliche Diagnose in 94.5% aller Fälle bestätigt.

Die Prävalenz der aufgetretenen Fehlbiopsien zeigte mit einem Prozentsatz von 5.1% keine Abweichung von den in der Literatur gegebenen Angaben ^{20,30,38,52,64,67,78,102,126,131} von 0 und 12%.

Die vorherrschende Hauptdiagnose bei den Nativnierenbiopsien war mit 60.4% eine Glomerulonephritis. Obwohl sich eine enorme Anzahl an Publikationen mit diesem Thema befasst hat, ist die Variationsbreite des Auftretens der verschiedenen Formen doch relativ groß^{9,38,75,93,102,111,123,126,132}, so daß man nur tendenziell von einer Übereinstimmung der Ergebnisse sprechen kann.

Es ist allgemein anerkannt, daß die IgA-Nephropathie die am weitesten verbreiteteste Gruppe unter den primären Glomerulonephritiden darstellt^39,55,130 und nur histologische diagnostiziert werden kann³⁹. Die Prävalenz einer IgA-Nephritis ist abhängig von der geographischen Lage^10,75,126 :

· Japan und Asien 25 - 43%

· Australien 18 - 25%

· USA 21.4%

· UK 10%

Der Anteil der IgA-Nephropathie an der Gesamtheit der Glomerulonephritiden liegt mit 36.7% über dem publizierten deutschen und europäischen Durchschnittswert von 10.2%⁷⁵ beziehungsweise 24%¹¹¹. Eine mesangioproliferativen Glomerulonephritis ist in 97.5% der Fälle die begleitende Diagnose, während in 2.5% eine rapid-progressive Glomerulonephritis gefunden wurde. Diese Ergebnisse sind mit den Literaturdaten im Einklang¹³².

Die IgA-Nephropathie, die in frühen Stadien oft symptomlos ist und eine hohe Rate an Spontanremissionen mit persistierenden IgA-Ablagerungen aufweist, zeigt einen langsam progredienten Verlauf, der in eine terminale Niereninsuffizienz mündet. Akute Anfälle einer rapid-progressiven Glomerulonephritis verschlechtern die Prognose drastisch. Klinisch zeigen die Patienten eine eventuell rekurrente Makro- und Mikrohämaturie und Flankenschmerz 48 Stunden nach Auftreten einer Infektion des oberen Respirationstraktes in Kombination mit Proteinurie, Bluthochdruck, gelegentlich Hyperlipidämie und erhöhte Serum IgA-Level. Die bioptische Diagnose einer IgA-Nephropathie in Kombination mit exzessiver Halbmondformation ist eine Indikation für eine Immunsuppressionstherapie ^55,130.

Die Aufgabe der perkutanen Nierenbiopsie besteht in der Verifizierung der Diagnose von Veränderungen, die einer akuten Verschlechterung der Prognose entsprechen – unter anderem Halbmondformationen, globale und segmentale Glomerulosklerose, chronische tubulointerstitielle Fibrose und Tubulusatrophie⁵⁵. Widstam-Attorps¹³⁰ fand eine erhöhte Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und ein erhöhtes Auftreten von Albumin und IgG im Urin bei einer fokal-segmentalen Glomerulosklerose. Interstitielle Läsionen gingen ebenfalls einher mit erhöhten Werten von IgG und Albumin im Urin. 1998 propagierte Geddes⁴² die Einführung eines „artificial neural networks“ zur Vorhersage des klinischen Verlaufs und zur Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko. Dabei bezieht er sich vor allem auf retrospektive klinische Daten - Alter, Geschlecht, systolischer und diastolischer Blutdruck, Anzahl der antihypertensiven Medikamente, Proteingehalt im 24-h-Urin, Serum-Kreatinin-Wert - um eine prospektive klinische Aussage zu treffen. Eine Publikation über Erfahrungen mit dieser Methode ist nicht auffindbar. Diese Ergebnisse zeigen, daß klinische Parameter durchaus hinweisend sein können für die Entwicklung eines progredienten Verlaufs, aber die endgültige Diagnose kann nur im Biopsat gestellt werden.

In unserer Untersuchung fand sich eine Diagnose einer tubulointerstitiellen Fibrose in 89% und einer Tubulusatrophie in 96% der Fälle sekundär zu der Diagnose einer IgA-Nephropathie. Diese Ergebnisse unterstreichen den chronisch progredienten Verlauf dieser Erkrankung, wobei die hohe Zahl an Tubulusatrophien zum einen durch den progredienten Verlauf der Grunderkrankung bedingt sein und zum anderen Residuen einer Cyclosporin A Therapie darstellen kann.

Eine interessante Feststellung machten Gans³⁹ und Kitazawa ⁶¹ unabhängig voneinander, indem sie einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer IgA-Nephropathie beziehungsweise RPGN zusammen mit einem Diabetes mellitus nachwiesen. In unserer Untersuchung konnte ein derartiger Zusammenhang nicht bestätigt werden.

Die häufigste Organmanifestation eines systemischen Lupus erythematodes ist die Lupus-Nephritis¹⁰⁸. Eine Prävalenz des weiblichen Geschlechtes bei dieser Erkrankung^{21,31,88,113,116} wurde in dieser Studie bestätigt (Anzahl weiblicher Patienten: 65.4%). Allerdings ist bei Männern der Grad der Nierenbeteiligung häufiger gravierender¹¹⁶. 65.4% der Fälle manifestierten sich in den WHO-Klassen III-IV (fokal segmental beziehungsweise diffus proliferierend), wobei 50% der Gesamtmenge auf Klasse IV entfielen, was den in der Literatur publizierten Werten^21,31,88,113 entspricht.

Die Bedeutung der bioptischen Diagnose und Klassifikation wird in der Literatur unterschiedlich beurteilt. Zum einen wird der bioptischen Diagnose eines Nierenbefalles im Rahmen eines systemischen Lupus erythematodes prognostische Bedeutung beigemessen^108,113,116, wobei insbesondere Klasse III und IV hinweisend sind auf eine schlechte Prognose¹¹³. Andere Untersuchungen^21,31 sehen in der bioptischen Diagnose und der Klassifikation eines Nierenbefalles nach den Vorschlägen der WHO keine signifikanten prognostischen Kriterien für den weiteren Verlauf der Erkrankung. Sie pflichten den klinischen Zeichen einer eventuellen Nierenfunktionsbeeinträchtigung eine weitaus höhere Bedeutung bei. Für eine weitere Betrachtung dieses Krankheitsbildes verweise ich auf entsprechende Literatur, da eine ausführliche Diskussion den Rahmen dieser Arbeit überschreitet.

Auffällig ist die gemeinsame Diagnose einer interstitiellen Fibrose, die im allgemeinen^16,99,103 auf einen chronischen Prozess hinweist, in Zusammenhang mit einer minimal change Glomerulonephritis, die einen eher akuten Verlauf aufweist ⁹⁹. Ebenso ist die Diagnose einer Tubulusatrophie im Zusammenhang mit einer minimal changes Glomerulonephritis laut Definition ⁹⁹ ungewöhnlich, da die Definition dieser Erkrankung lipoide Ablagerungen postuliert. Eine erneute Beurteilung der histologischen Präparate unter Einbeziehung der klinischen Situation wäre sicherlich von Interesse.

Die genaue pathophysiologische Dynamik hinter der Ausbildung tubulointerstitieller Läsionen im Zusammenhang mit der Grunddiagnose ist nur partiell bekannt. Angeführt werden immunologische Prozesse, durch glomeruläre Läsionen bedingte Veränderungen des Bluflusses oder der direkte Einfluss glomerulärer Läsionen auf das Tubulussystem und Interstitium^1,5,8,44.

Eine Glomerulopathie vom Typ der dünnen Basalmembran, klinisch gekennzeichnet durch ein persistierende Mikrohämaturie und durch fehlende Progression vor allem im Kindesalter ^2,16,26 wurde in 16 Nativnierenbiopsien diagnostiziert. Eine sichere Abgrenzung zu einer IgA-Nephropathie ist nur histologisch möglich² . Ein gemeinsames Auftreten mit einer IgA-Nephropathie ist allerdings häufig ²⁶. Laut Definition zeigt die Lichtmikroskopie keine histologischen Abnormalitäten außer gelegentlichen Erythrozytenzylindern. Immunfluoreszenzstudien sind unauffällig. Nur elektronenmikroskopisch zeigt sich eine diffuse, gleichmäßige Verdünnung der glomerulären Basalmembran^2,16. Unsere Untersuchungen zeigten in 69.2% aller bioptischen Diagnosen eine geringgradige Tubulusatrophie und in 61.5% interstitielle Fibrosierungen. In der Literatur werden minimale tubuläre Veränderungen beschrieben, aber eine Diskussion erfolgt nicht ².

Das gemeinsame Auftreten einer Glomerulopathie vom Typ der dünnen Basalmembran mit Tubulusatrophie und interstitiellen Fibrosierungen weist auf das Vorliegen weiterer Erkrankung mit renaler Beteiligung hin. Eine wiederholte Untersuchung dieser Präparate unter Beachtung der klinischen Situation wäre daher von hohem Interesse.

Das Pseudo-Bartter-Syndrom weist klinisch das Erscheinungsbild eines Bartter-Syndroms auf - Hypokaliämie, metabolische Alkalose, Hyponatriämie aufgrund eines gesteigerten renalen Natriumverlustes, arterielle Normo- bis Hypotonie, einhergehend mit einer gesteigerten Plasma-Renin-Aktivität und einer erhöhten Plasma-Konzentration an Angiotensin II und Aldosteron^8,16. Es unterscheidet sich vom Bartter-Syndrom in der Ätiologie, da der „Pseudo-Bartter“ auf einen Medikamentenabusus - vorwiegend Schleifendiuretika und Laxantien - zurückzuführen ist^22,43,107 . Die Diagnose erfolgt klinisch, die endgültige Bestätigung ist jedoch nur durch den bioptischen Nachweis^22,43 der spezifischen morphologischen Veränderungen möglich.

Ein ACE-Hemmer-assoziierter Nierenschaden wurde von Bridoux et alii¹⁷ beschrieben. Bridoux weist in dieser Publikation auf die Ausbildung eines Nierenversagens durch eine kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern und Diuretika auch bei Patienten ohne Nachweis einer Stenosierung der Arteria renalis hin. Ebenso warnt er vor der sich addierenden Nephrotoxizität bei gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Substanzen wie zum Beispiel ACE-Hemmern und Nicht-Steroidalen-Anti-Rheumatika (NSAID). Die größte Gefährdung gehe allerdings von einer kombinierten Anwendung nephrotoxischer Substanzen aus, eine Monotherapie sei – abhängig von der klinischen Situation – einer Kombinationstherapie vorzuziehen.

Allgemein wird die Diagnose eines medikamenten-assoziierten Nierenschadens als bioptische Diagnose angesehen²⁸. Als auslösende Medikamente für eine tubulointerstitielle Nephritis werden vor allem b-Lactam-Antibiotika und NSAIDs genannt. Symptome wie zum Beispiel Fieber, Unwohlsein und Hautrötungen sowie Laborbefunde wie zum Beispiel eine Eosinophilie, erhöhte Serum IgE-Level, erhöhte Nierenparameter, Proteinurie oder Hämaturie können nur Hinweise auf eine Nierenbeteiligung im Rahmen einer Hypersensitivitätsreaktion auf Medikamente geben, die endgültige Diagnose kann nur durch die Nierenbiopsie gestellt werden. Eine Kontraindikation für die Durchführung einer Nierenbiopsie besteht laut Literaturangaben nicht²⁸.

Der Verlauf eines Nierentransplantats nach der Transplantation wird im allgemeinen durch das Auftreten einer Abstoßungsreaktion bestimmt. Es wird zwischen einer interstitiellen und vaskulären Rejektion, die hyperakut, akut sowie chronisch verlaufen kann, unterschieden^95,103. Eine antikörpervermittelte hyperakute Abstoßungsreaktion tritt Minuten bis Stunden nach der Revaskularisierung des Transplantates auf und ist somit häufig eher für den Chirurgen als für den Kliniker von Relevanz. Eine akute Rejektion tritt innerhalb des ersten Monates in Erscheinung, kann jedoch auch später auftreten⁹⁷. Sie kann sowohl zell- (Typ I und II der Banff-97- und der CCTT-Klassifikation) wie auch antikörpervermittelt (Typ III der Banff-97- und CCTT-Klassifikation) sein^24,97. Eine chronische Abstoßungsreaktion wird in der Regel nach sechs Monaten diagnostiziert und ist humoralen Ursprunges.

Einer verminderten Funktion der transplantierten Niere kann zum einen eine Abstoßungsreaktion zum anderen weitere Ursachen, wie zum Beispiel ein infektiöses Geschehen, eine Obstruktion des Gefäßsystems oder der ableitenden Harnwege oder eine Läsion durch nephrotoxische Medikamente zugrunde liegen⁹⁵. Die Diagnose einer Abstoßungsreaktion kann nur im Biopsat sicher erfolgen ¹¹⁷. Es ist das Anliegen diverser Autoren ^{24,95,114,124}, eine standardisierte Einteilung der Abstoßungsreaktionen, die eine signifikante Assoziation der histopathologischen Befunde des Transplantatnierenbiopsates mit dem klinischen Schweregrad der Abstoßung und der Prognose des Transplantates aufweist, zu definieren.

Solez et alii ¹¹⁴ präsentierten 1993 die erste Version der Banff-Klassifikation, die eine signifikante Korrelation zwischen dem Grad der akuten Abstoßung und der Antwort auf eine Therapie aufwies. Jedoch erlaubte die erste Version der Banff-Klassifikation keine Aussage über den Langzeitverlauf des Transplantates und war in der Praxis aufgrund ihrer Komplexität schwer zu handhaben ^24,63.

Als weiteren Vorschlag zur Standardisierung der Abstoßungsreaktionen veröffentlichten Colvin et alii²⁴ 1997 die CCTT-Klassifikation, die vaskulären Rejektionsmustern eine stärkere Beachtung schenkte. Die dort vorgeschlagene Einteilung in drei Klassen ist relativ einfach nachzuvollziehen (Klasse I – Tubulointerstitielle Entzündung, Klasse II – Intimale Arteriitis, Klasse III – Arterielle Nekrose oder transmurale Entzündung) und weist eine signifikante Korrelation zwischen histologischer Einteilung und dem klinischen Schweregrad der Rejektion auf. Im einzelnen korreliert der klinische Schweregrad der akuten Rejektion mit der histologischen Diagnose einer Endothelitis, interstitiellen Hämorrhagien und einer Transplantat-Glomerulitis, jedoch nicht mit dem Auftreten einer Tubulitis oder interstitiellen Infiltraten^24,85.

Fast zeitgleich zur CCTT-Klassifikation veröffentlichte Nickeleit⁸⁵ die Ergebnisse seiner Untersuchung, die besagen, daß Abstoßungsreaktionen mit Nachweis einer fibrinoiden Nekrose nicht auf Anti-Rejektionstherapie reagieren und somit eine schlechtere Prognose des Transplantates aufweisen. Die Transplantatversagensrate nach einem Jahr betrug bei einem histologischen Nachweis einer Rejektion mit Ausbildung einer fibrinoiden Nekrose 100%, bei Nachweis einer Rejektion ohne Endarteriitis 21%. Außerdem konnte er zeigen, daß eine Steroidtherapie bei einer Rejektion mit Endarteriitis signifikant weniger Erfolge hervorbringt als bei Rejektionen ohne histologischen Nachweis einer Endarteriitis.

Eine überarbeitete Version der Banff-Klassifikation unter Beachtung der CCTT-Einteilungen wurde 1999 veröffentlicht⁹⁷. In dieser neuen Einteilung wurde dem Auftreten von vaskulären Prozessen ein neuer Stellenwert eingeräumt. Im einzelnen sind die Untergruppen der akuten Rejektion – angepasst an die CCTT-Klassifikation – wie folgt definiert: Typ I – Tubulointerstitielle Rejektion ohne Arteriitis, Typ II – vaskuläre Rejektion mit intimaler Arteriitis, Typ III – Schwere Rejektion mit transmuralen vaskulären Veränderungen. Eine chronische Rejektion wird durch den Grad der interstitiellen Fibrose und Tubulusatrophie definiert. Ebenso wie bei der CCTT-Klassifikation zeigte sich, daß eine interstitielle Inflammation nicht mit der Prognose des Transplantates oder mit der Antwort auf eine mögliche Therapie korreliert.

Die klinische Bedeutung der überarbeiteten Banff-Klassifikation konnte in mehreren Arbeiten belegt werden. Es wurde gezeigt, daß der Schweregrad einer akuten Rejektion statistisch mit einem Nicht-Ansprechen auf eine Anti-Rejektionstherapie assoziiert war - je schwerwiegender die Abstoßungsreaktion, desto geringer die Reaktion auf einen Therapieversuch⁸². Ebenso konnte nachgewiesen werden, daß eine akute Abstoßungsreaktion des Typs III eine weitaus schlechtere Prognose für das Transplantat impliziert als eine akute Abstoßungsreaktion vom Typ I⁸².

Die Bedeutung einer Vereinfachung der Banff-Einteilung der akuten Rejektion in interstitielle oder vaskuläre Abstoßungen wurde von van Saase¹⁰⁵ untersucht. Er kam zu dem Ergebnis, daß diese Vereinfachung eine hohe Relevanz für die klinische Praxis aufweist. Diese Einteilung in einen akuten und chronischen Verlauf einer Abstoßungsreaktion liegt auch dieser Arbeit zugrunde. Bei der Untersuchung der vaskulären Rejektion kam van Saase zu dem Schluss, daß das Auftreten einer vaskulären Rejektionsepisode innerhalb der ersten drei Monate nach einer Nierentransplantation den wichtigsten Parameter für ein frühes oder spätes Transplantatversagen darstellt und somit eine aggressive Therapie indiziert. Ebenso konnte er nachweisen, daß das Auftreten einer vaskulären Rejektionsepisode stark mit der Ausbildung einer chronischen Rejektion assoziiert ist. Es bestehen Hinweise, daß die Verwendung von Cyclosporin A in adäquater Dosierung das Risiko des Auftretens einer vaskulären Rejektion verringern und die Progression in eine chronische Rejektion deutlich verzögern^81,115 kann.

Erfreulicherweise stellt eine vaskuläre Rejektion in unserer Untersuchung mit 62 Biopsien (22.1% aller Transplantatnieren mit einer Abstoßungsreaktion) keine häufige Diagnose dar. Alle Diagnosen einer vaskulären Rejektion wurden innerhalb der ersten drei Monate gestellt. Alle vaskuläre Rejektionen mit einem akuten Verlauf wurden innerhalb der ersten zwei Wochen nach einer Transplantation diagnostiziert. Somit konnte die Diagnose einer vaskulären Rejektion relativ zeitig gestellt und eine adäquate Therapie frühzeitig eingeleitet werden.

Eine chronische Abstoßungsreaktion stellt den häufigsten Grund für ein spätes Transplantatversagen dar^105,110. Histopathologisch ist der Grad einer interstitiellen Fibrosierung und Tubulusatrophie für die Diagnose einer chronischen Abstoßungsreaktion ausschlaggebend^65,97. Klinisch ist sie durch eine stete Beeinträchtigung der Funktion des Nierentransplantates, welche nicht auf Veränderungen im Immunosuppressionsprotokoll ansprechen, gekennzeichnet⁶⁵. An Risikofaktoren für die Ausbildung einer chronischen Abstoßungsreaktion konnten ein HLA-DR-mismatch, frühere Episode einer akuten Abstoßungsreaktion, fehlende Verwendung von Cyclosporin A, wiederholte Transplantationen sowie bakterielle und virale Infektionen mit Beteiligung des Transplantates identifiziert werden^{6,12,65,73,105} . Bei dem Auftreten akuter Rejektionen war es nicht von Bedeutung für die Entwicklung einer chronischen Rejektion, ob es sich um eine steroid-sensitive oder resistente Abstoßung handelte^12,65. Jedoch war ein Auftreten einer akuten Rejektionsepisode innerhalb der ersten 60 Tage nach einer Transplantation signifikant mit der Ausbildung einer chronisch Rejektion korreliert⁷³ . Eine Betrachtung des Alters von Spendern und Empfängern¹²⁸ zeigte eine reduzierte Überlebenswahrscheinlichkeit des Transplantates von Spendern jünger als fünf oder älter als 50 Jahre, sowie bei Empfängern jünger als fünf Jahre. Empfänger über 50 Jahren zeigten im allgemeinen eine bessere Transplantatfunktion, was auf eine verringerte immunologische Kapazität im Alter zurückzuführen ist. Bei der Entwicklung einer chronischen Abstoßungsreaktion spielen mehrer Prozesse eine Rolle, von denen jedoch noch nicht alle vollständig identifiziert werden konnten. Als einer dieser Faktoren wurde die Entwicklung einer Transplantatglomerulopathie beschrieben^18,118. Eine signifikante Beziehung zwischen dem Auftreten einer chronischen Abstoßungsreaktion und einer Tubulusatrophie sowie einer interstitiellen Fibrosierung konnte in unserer Untersuchung bestätigt werden.

Der Terminus Transplantatglomerulopathie und seine histologische Definition wurde als erster von Zollinger¹³³ postuliert. Obwohl eine Transplantatglomerulopathie die häufigste glomeruläre Läsion in einem Langzeitnierentransplantat darstellt¹⁸, findet sich nur vereinzelt Literatur, die sich mit diesem Thema beschäftigt. Eine Transplantatglomerulopathie kann sich früh oder spät im Verlauf eines Nierentransplantates entwickeln¹¹⁸. Die Bedeutung einer Transplantatglomerulopathie ist umstritten. Laut Olsen beeinflusst das Auftreten einer Transplantatglomerulopathie weder Funktion noch Prognose des Transplantates. Die gängige Überzeugung ist aber, daß ein Auftreten einer Transplantatglomerulopathie mehrere Jahre nach einer Transplantation mit zu einem beschleunigten Transplantatverlust beiträgt, indem es die Ausprägung einer interstitiellen Fibrose begünstigt ¹¹⁸. Der Grad der Transplantatglomerulopathie korreliert signifikant mit dem klinischen Schweregrad der Rejektion²⁴. Unsere Ergebnisse zeigen einen signifikanten Zusammenhang der Diagnose einer chronischen Transplantatglomerulopathie zu einer chronischen Rejektion sowie zu einer interstitiellen Fibrosierung und einer Tubulusatrophie. Einem frühen Auftreten einer Transplantatglomerulopathie liegt eine endotheliale Verletzung in den ersten drei Monaten nach der Transplantation zugrunde. Als Risikofaktoren gelten farbige Transplantatempfänger und frühere steroid-sensitive Rejektionsepisoden⁶⁵. Jedoch sind die auslösenden Mechanismen dieser Prozesse noch weitgehend unklar. Briner¹⁸ stellte 1987 die Hypothese auf, daß eine Transplantatglomerulopathie das glomeruläre Korrelat einer chronisch vaskulären Rejektion darstellt und somit durch den gleichen pathophysiologischen Mechanismus verursacht wird. Suri¹¹⁸ dagegen konnte zeigen, daß eine Transplantatglomerulopathie nicht mit dem Schweregrad einer chronisch vaskulären Rejektion korreliert, dementsprechend also nicht durch den gleichen Mechanismus hervorgerufen werden kann. Neuere Studien zeigen Hinweise auf einen Zusammenhang mit einer Hepatitis-C-Virus-Exposition ¹¹⁸.

Eine neue Methode zur Verlaufskontrolle einer Therapie oder zur schnellen Diagnostik einer renalen Dysfunktion wird von Steinhoff¹¹⁷ vorgeschlagen. Er konnte zeigen, daß durch den Nachweis von CRP und a₂-Makroglobulin im Urin eine Möglichkeit zum schnellen, nichtinvasiven Screening zur Verfügung steht. Ein positiver Nachweis von CRP und a₂-Makroglobulin im Urin kann durch eine Rejektion, Harnwegsinfektion oder Urosepsis hervorgerufen werden. Die Differentialdiagnostik erfolgt durch die Bildung des Quotienten aus CRP im Serum und im Urin. Eine vaskuläre Rejektion geht laut Steinhoff mit CRP Werten im Urin von über 1000 mg/l, eine interstitielle Rejektion mit Werten unterhalb von 1000 mg/l einher.

Durch den Nachweis tubulärer und glomerulärer Markerproteine im Urin kann somit eine nichtinvasive Verlaufskontrolle einer Rejektionstherapie erfolgen, bei der das Komplikationsrisiko einer Nierenbiopsie nicht zum Tragen kommt und bei der die Ergebnisse bereits am gleichen Tag zur Hand sind.

Die Glomerulonephritis ist eine der häufigsten Diagnosen bei den Transplantatnieren, deren Prävalenz mit 1-20% angegeben wird⁸⁴. In der Literatur stellt die FSGN die häufigste Diagnose bei den rekurrenten Verlaufsformen dar ^40,53,74,84, die häufigste bei den de-novo Diagnosen die membranöse Glomerulonephritis^40,53,84,122. Die Ergebnisse dieser Untersuchung decken sich mit den Literaturangaben. Der Einfluss von Cyclosporin A scheint auf das rekurrente Auftreten einer Glomerulonephritis keinen oder nur einen geringen Einfluss zu haben¹⁰⁹.

In der Literatur konnten keine verwertbaren Risikofaktoren für das Auftreten ein Transplantat-Glomerulonephritis gefunden weden⁴⁰, so daß die endgültige Diagnose einer Transplantat-Glomerulonephritis nur eine bioptische sein kann.

Auffällig ist das vermehrte Auftreten einer IgA-Nephropathie (ausschließlich mesangioproliferative Glomerulonephritis) mit 41.6%, davon rekurrent in 20% und de-novo in 40% der Fälle. Über das rekurrente Auftreten einer IgA-Nephropathie im Transplantat gibt es in der Literatur keine genauen Angaben. Neumayer ⁸⁴ erwähnt das Auftreten einer IgA-Nephropathie, jedoch nicht als rekurrente Form. Pindur⁹⁴ dagegen beschreibt ein doch relativ häufiges Auftreten einer IgA-Nephropathie, ohne jedoch genaue Zahlen zu nennen. Außerdem beschreibt er in seiner Untersuchung das seltene gemeinsame Auftreten zweier häufiger Einzeldiagnosen bei einer Transplantatbiopsie: einer de-novo membranösen Glomerulonephritis und einer rekurrenten IgA-Nephropathie.

Die Komplikationsrate bei der Durchführung der perkutanen Nierenbiopsie ist in der Vergangenheit Gegenstand diverser Publikationen gewesen. Beschrieben ^{20,30,38,41,50,51,52,64,67,68,69,76,77,78,93,102,126} werden Raten von 0% bis maximal 46%. Mit abnehmendem Nadeldurchmesser, Surecut-Nadeln und dem Einsatz von automatisierten ultraschallgeführten Biopsietechniken verringert sich im allgemeinen auch die Zahl der klinisch relevanten Komplikationen ¹⁰². Katastrophale Komplikationen, wie Exitus letalis oder Nephrektomie wurden in früheren Arbeiten beschrieben^30,93 , finden sich jedoch nur noch in verschwindend geringer Anzahl in neueren Publikationen⁶⁴ . Als häufigste Komplikation wird das Auftreten einer Makrohämaturie mit einer Inzidenz von 0.8% bis 6.9% ^{30,50,76,78,134} beschrieben. Ein perirenales Hämatom, das in der Vielzahl der Fälle klinisch stumm verläuft zählt ebenso zu den häufigen Komplikationen. Risikofaktoren für das Auftreten einer Komplikation konnten, abgesehen von präexistierenden Blutungsneigungen^13,72 nicht identifiziert werden.

Mit einer Komplikationsrate von 5.5% weist diese Untersuchung im Vergleich zu den Literaturangaben eine durchaus geringe Rate auf. Auch lässt die Verteilung der Komplikationen auf Transplantat- und Nativnierenbiopsien keine Präferenzen in bezug auf das Auftreten einer Komplikation erkennen.

An klinisch relevanten Komplikationen fanden sich lediglich vier Blasenkoagel, zwei Blasentamponaden und eine Hb-wirksame Blutung. In der postbioptischen Sonographie fanden sich 34 klinisch stumme perirenale Hämatome, sowie eine AV-Fistel. Eine eventuell notwendige, aus der Diagnose einer Komplikation resultierende, chirurgische Intervention konnte nicht eruiert werden. Die Häufigkeit der Diagnose einer AV-Fistel variierte in den unterschiedlichen Arbeiten. Zur Diagnose ist eine Farbduplex-Sonographie vonnöten^3,38,77 , welche allerdings in den meisten Instituten nicht zur postbioptischen Routineuntersuchung zählt. Da die AV-Fistel eine hohe Spontanremissionsrate innerhalb von 3-30 Monaten aufweist^38,51,68 und klinisch meist keine Beschwerden verursacht, ist die Bedeutung gering.

Zur Verringerung der Komplikationsrate wird eine Annäherung der Punktionsnadel an die Nierenkapsel unter sonographischer Führung durchgeführt¹³ , um die Gefahr der Verletzung benachbarter Strukturen möglichst gering zu halten. Außerdem sollte eine geringe Punktionstiefe angestrebt werden, um eine versehentliche Punktion der Medulla zugunsten des Cortex zu vermeiden.

Die Frage, ob für die Durchführung einer perkutanen Nierenbiopsie eine Hospitalisation vonnöten oder ob sie als „day-case-procedure“ durchgeführt werden kann, wird in der Literatur tendenziell zugunsten einer ambulanten Durchführung beantwortet^7,72,91,129. Allerdings bestehen verschiedene Ansichten über die Dauer der postbioptischen Beobachtungsdauer. Oviasu ⁹¹ konnte keine postbioptischen Komplikationen bei einer Beobachtungsdauer von 8-10 Stunden erkennen. Allerdings betrachtete er mit 20 selektierten Patienten eine vergleichsweise kleine Anzahl. Al-Wakeel⁷ untersuchte 28 Patienten, die lediglich eine strenge Bettruhe von vier Stunden post bioptionem einzuhalten hatten. An Komplikationen fanden sich in seiner Untersuchung lediglich eine Mikrohämaturie, die zu 71.4% am gleichen und zu 25% am folgenden Tag auftrat. Marwah⁷² untersuchte das Auftreten von Komplikationen in Abhängigkeit von dem Zeitraum, in denen sie auftraten. Die Komplikationsrate betrug 13% - 6.6% schwerwiegende Komplikationen, wie zum Beispiel eine Blutung, die eine Transfusion notwendig machte, die Notwendigkeit einer Intervention oder eine Septikämie, und 6.6% geringgradige Komplikationen, wie zum Beispiel Makrohämaturie oder selbstlimitierende Hämatome. Nur 77% aller aufgetretenen und 79% aller schwerwiegenden Komplikationen traten während einer 8-stündigen Beobachtungsdauer auf, während 95% aller aufgetretenen und 100% aller schwerwiegenden Komplikationen in einem 12-stündigen Beobachtungsintervall diagnostiziert wurden. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Durchführung einer perkutanen Nierenbiopsie unter ambulanten Bedingen bei Einhalten einer adäquaten postbioptischen Beobachtungsphase durchaus in Erwägung zu ziehen ist. Leider fehlen hierzu noch Daten umfangreicherer Untersuchungen.

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Hypertension and renal dysfunction

Curr Opinion Nephrol Hypertension 5:97-101, 1996

135. Zucchelli P., Zuccalà A., Borghi M., Fusaroli M., Ssadelli M., Stallone C.

Sanna G., Gaggi R.

Long-term comparison between captopril and nifedipine in the progression

of renal insufficiency

Kidney Int 42:452-458, 1992

136. Zucchelli P., Zuccalà A.

Progression of renal failure and hypertensive nephrosclerosis

Kidney Int Vol 54, Suppl 68:S55-S59, 1998

137. Zucchelli P., Zuccalà A.

The kidney as a victim of essential hypertension

J Nephrol 10.4:203-206, 1997

8. EIGENE VERÖFFENTLICHUNGEN

Bach D., Wirth C., Schott G., Hollenbeck M., Grabensee B.

Percutaneous renal biopsy: Three years of experience with the Biopty ^â gun in 761 cases –

A survey of results and complications.

International Urology and Nephrology 31.1:15-22, 1999

Bach D., Wirth C., Klein B., Hollenbeck M., Grabensee B.

Percutaneous renal biopsy: Experiences with an ultrasound-guided automated system in

761 consecutive biopsies

Nieren- und Hochdruckkrankheiten 27.8:355-360, 1998

Bach D., Wirth C., Klein B., Hollenbeck B., Helmchen U., Grabensee B.

Percutaneous renal biopsy: Experiences with an ultrasound-guided automated biopsy system in 761 consecutive biopsies“

Poster während der 29. Jährlichen Versammlung der Deutschen Gesellschaft für

Nephrologie, Berlin, November 1996

9. LEBENSLAUF

Name: Christian Herbert Theo Wirth

Geburtsdatum: 09.03.1972

Geburtsort: Kirchhellen, jetzt Bottrop

Grundschule an der Spindelstraße, Gelsenkirchen 1987 - 1982

Annette-von-Droste-Hülshoff-Gymnasium, Gelsenkirchen 1982 - 1991

Abitur 1991

Medizinstudium an der Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf 1991 - 1999

Akupunkturausbildung, Beijing, China 1997

Akupunkturausbildung, Düsseldorf 1998 - 1999

Praktisches Jahr an den Städtischen Kliniken Krefeld 1998 - 1999

Ärztliche Prüfung 5/1999

Pre-Registration House Officer

· Innere Medizin / Onkologie / Chirurgie,

Cheltenham General Hospital, Cheltenham, GB 8/1999 - 8/2000

· Christie Hospital u. Wythenshawe General Hospital,

Manchester, GB 8/2000 - 2/2001

Freier Akupunkteur an der

Open International University for Complementary Medicines,

Colombo, Sri Lanka. 3/2001 - 6/2001

Assistenzarzt der Medizinischen Klinik II der

Städtischen Kliniken Neuss, Lukaskrankenhaus 11/2001 - 4/2002

Assistenzarzt der Medizinischen Klinik des

St. Elisabeth Blankenstein Krankenhauses, Hattingen seit 4/2002

Düsseldorf, 1. Juli 2002

Abstract

Perkutanen Nierenbiopsie:

Erfahrung mit einer ultraschallgeführten automatisierten Punktionstechnik

bei 769 konsekutiv durchgeführten Biopsien

Christian Wirth

In einer retrospektiven Analyse vom 01.01.1993 bis zum 31.12.1995 wurden 769 konsekutiv durchgeführte perkutane Nierenbiopsien hinsichtlich ihrer Ergebnisse und aufgetretenen Komplikationen betrachtet.

Die ultraschallgeführte perkutane Nierenbiopsie mit einem halbautomatischen System hat sich als diagnostisches Werkzeug etabliert. Sie dient als differentialdiagnostisches Hilfsmittel und weiterhin dem Verständnis pathophysiologischer Zusammenhänge. In der Hand eines erfahrenen Nephrologen weist sie unter Beachtung der Indikationen und Kontraindikationen bei sachgerechter Durchführung eine geringe Rate an Komplikationen neben einer hohen diagnostischen Effizienz auf.

Auffällig ist das vermehrte Auftreten der sogenannten benignen Nephrosklerose sowohl als Haupt- wie auch als Nebendiagnose in einem unselektionierten Patientengut. Dieses läßt nicht nur die weitergehende Betrachtung dieses Krankheitsbildes, sondern auch die konsequente Durchführung einer Früherkennung des arteriellen Hypertonus, der als Ätiologie allgemein anerkannt ist, fordern.

Zu diskutieren wäre weiterhin zur Entlastung des stationären Krankenhausbetriebes die Einführung einer ambulanten Durchführung der Nierenbiopsie unter Beibehaltung einer adäquaten Nachsorge.