Dokument: Neue Hautgene und ihre Rolle in kutaner Homöostase und Erkrankungen

Titel:	Neue Hautgene und ihre Rolle in kutaner Homöostase und Erkrankungen
Weiterer Titel:	Novel Skin Genes in Cutaneous Homeostasis and Disease
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=41394
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20170303-145358-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schrumpf, Holger [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,66 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.03.2017 / geändert 03.03.2017
Beitragende:	Prof. Dr. Gerber, Peter Arne [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	In dieser Arbeit wurden mittels bioinformatischer Analyse einer 105 humane Gewebe und Zelltypen umfassenden Genexpressionsdatenbank 687 Gene identifiziert, die spezifisch in humaner Haut exprimiert werden. Für eine nähere Untersuchung wurden aus diesen acht bis dato unbekannte haut-assoziierte Gene ausgewählt, die für sekretierte Proteine oder Rezeptoren kodieren und sich somit als potenzielle therapeutische Angriffspunkte qualifizieren. Fünf der Gene werden spezifisch von epidermalen Keratinozyten exprimiert, wobei zwei für G-Protein gekoppelte Rezeptoren kodieren (GPR87 und GPR115), zwei sekretierte Proteine repäsentieren (WFDC5 und SERPINB7) und eines für ein neu entdecktes Transmembranprotein kodiert (TMEM45A). Insbesondere GPR115, WFDC5 und TMEM45A zeigten dabei eine Keratinozyten-spezifische Expression, sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene. Analysen zur funktionellen Relevanz dieser Kandidaten zeigten bei Zytokin-aktivierten und ausdifferenzierten humanen primären Keratinozyten distinkte Regulationsmuster: WFDC5 zeigte eine deutliche und signifikante Induktion durch TNFa/IL-1b; die Expression von TMEM45A wurde durch IFN-g signifikant supprimiert, während die Expression von GPR115 durch TNF-a/IL-1b, IFN-g, IL-4, IL-13 und IL-31 vermindert wurde. Um auch eine klinische Relevanz der Gene aufzuzeigen, wurden diese in unterschiedlichen Hauterkrankungen untersucht: WFDC5 zeigt eine signifikante Überexpression in Psoriasis vulgaris, atopischer Dermatitis sowie aktinischen Keratosen. TMEM45A zeigt eine signifikante Überexpression in Psoriasis vulgaris und aktinischen Keratosen, während GPR115 in Psoriasis vulgaris und atopischer Dermatitis signifikant überexprimiert wird. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse eine der bis dato umfassendsten vergleichenden molekularen Charakterisierungen der menschlichen Haut. Weiterführende Analysen ausgewählter haut-assoziierter Gene zeigen deren mögliche Bedeutung als diagnostische Marker oder pharmakologische Ziele zur Behandlung von Hautkrankheiten auf. In this thesis, bioinformatics analyses of a human gene expression database wich represent 105 different tissues and cell types, 687 skin-associated genes that are selectively and highly expressed in human skin were identified. More than 50 of these skin-associated genes represent completely uncharacterized genes which have not been previously associated with skin before. Interestingly, this subset includes novel secreted and plasma membrane proteins. In this thesis, the high levels of skin-associated expression for eight of these novel therapeutic targets could be validated by real time PCR analysis, western blot and immunohistochemical analyses of normal skin and skin-derived cell lines. Five of these are expressed specifically by epidermal keratinocytes; two encode G-protein-coupled receptors (GPR87 and GPR115), two represent secreted proteins (WFDC5 and SERPINB7) and one encodes a new transmembrane protein (TMEM45A). In particular GPR115, WFDC5 and TMEM45A show keratinocyte-specific expression at the mRNA and protein level as could be demonstrated by qPCR analyses and immunofluorescence, respectively. Further analyses using cytokine-activated and terminally differentiated human primary keratinocytes reveal distinct patterns of regulation. WFDC5 shows a marked and significant induction by TNF-a/IL-1b. The expression of TMEM45A is significantly suppressed by IFN-g while GPR115 expression is impaired by TNF-a/IL-1b, IFN-g, IL-4, IL-13 and IL-31. Interestingly, a panel of common inflammatory, autoimmune or malignant skin diseases reveals a significant overexpression of WFDC5 mRNA in psoriasis, followed by actinic keratosis and atopic dermatitis. In addition, TMEM45A mRNA is markedly overexpressed in psoriasis and in actinic keratosis which is similar to the expression profile observed for GPR115. The findings in this thesis suggest, that these genes may point to important roles in cutaneous homeostasis and disease. They may represent interesting targets for the development of future diagnostics and therapeutics.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	03.03.2017
Dateien geändert am:	03.03.2017
Promotionsantrag am:	16.12.2016
Datum der Promotion:	31.01.2017