Dokument: Einfluss einer Thrombininhibition durch Dabigatran auf Entzündungsprozesse im Rahmen von Übergewicht und Atherosklerose
| Titel: | Einfluss einer Thrombininhibition durch Dabigatran auf Entzündungsprozesse im Rahmen von Übergewicht und Atherosklerose | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=38511 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20160601-091112-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Feldmann, Kathrin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Proksch Peter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Der direkte, orale Thrombininhibitor Dabigatran wird zur Prophylaxe und Therapie venöser Thromboembolien eingesetzt. In Studien an ApoE-/- Mäusen zeigte sich auch eine atheroprotektive Wirkung, die möglicherweise auf anti-inflammatorische Effekte der Thrombininhibition zurückzuführen war. Entzündungsprozesse spielen auch im Zusammenhang mit Übergewicht eine wichtige Rolle, da entzündlichen Veränderungen im Fettgewebe zur Entstehung von Folgeerkrankungen wie Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2 oder Atherosklerose beitragen. Außerdem wurde gezeigt, dass Übergewicht und Diabetes mellitus Typ 2 mit einer vermehrten Expression und Aktivierung prokoagulatorischer Faktoren, wie unter anderem Thrombin, einhergehen. Thrombin ist neben seiner zentralen Rolle in der Blutgerinnung auch in viele Entzündungsvorgänge involviert. Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt einer pharmakologischen Thrombininhibition durch Dabigatran auf entzündliche Prozesse sowohl im Fettgewebe als auch in atherosklerotischen Läsionen zu untersuchen. Dazu wurden weibliche Ldlr-/- Mäuse, als Modell der diätinduzierten Adipositas und akzelerierten Atherosklerose, im Alter von 10 Wochen für eine Dauer von 20 Wochen mit einer fettreichen Diät in Kombination mit Dabigatran oder der entsprechenden Placebosubstanz behandelt.
Die Analyse des viszeralen Fettgewebes der behandelten Tiere zeigte, dass Dabigatran eine signifikante Vergrößerung der Fettzellen bewirkte, obwohl sich Gewichtszunahme, Body Mass-Index und Körperfettanteil in den beiden Behandlungsgruppen nicht unterschieden. Die Adipozytenhypertrophie führte jedoch nicht zu einer vermehrten Inflammation des Fettgewebes, sondern im Gegenteil sogar zu einer signifikant verringerten Anzahl pro-inflammatorischer CD11c+ Makrophagen und einer verminderten Sekretion des entzündlichen Zytokins Interleukin-6 aus dem Fettgewebe. In vitro Untersuchungen zeigten, dass Thrombin einen direkten inhibitorischen Effekt auf die Lipidspeicherung in Adipozyten hat, während die Änderung der Makrophagenpolarisation indirekt über ein verändertes sekretorisches Profil des Fettgewebes verursacht wurde. Der Einfluss von Dabigatran auf die Makrophagenpolarisation zeigte sich auch in atherosklerotischen Läsionen, wo die Anzahl pro-inflammatorischer CD86+ Makrophagen signifikant verringert, die Zahl der anti-inflammatorischen CD206+ Makrophagen jedoch unbeeinflusst war. Dies könnte zum bekannten atheroprotektiven Effekt von Dabigatran beitragen. Dabigatran führt also sowohl im Fettgewebe als auch in atherosklerotischen Läsionen zu einer verringerten M1-Polarisation von Makrophagen. Dieser Effekt wird vermutlich durch Beeinflussung des lokalen Sekretionsprofils vermittelt.The direct oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate is used for the prophylaxis and treatment of venous thromboembolism and has already been shown to display atheroprotective effects in apolipoprotein E deficient mice, probably due to anti-inflammatory actions. Obesity is associated with inflammation of the adipose tissue. This chronic low grade inflammation promotes the development of insulin resistance, type 2 diabetes mellitus and atherosclerosis. Obese patients as well as patients with type 2 diabetes mellitus show increased expression of a variety of procoagulant proteins and enhanced thrombin generation. Despite its crucial role in the coagulation cascade, the serine protease thrombin is involved in many inflammatory processes. Aim of this study was to investigate the effects of thrombin inhibition by dabigatran on adipose tissue inflammation as well as inflammatory processes in atherosclerotic lesions. For this purpose, 10-week-old female low density lipoprotein receptor deficient mice, a model for diet-induced obesity and accelerated atherosclerosis, were fed a high-fat diet containing the thrombin inhibitor dabigatran or the matching placebo for 20 weeks. Analysis of the visceral adipose tissue revealed that treatment with dabigatran induced a significant increase in adipocyte size, although weight gain, body-mass index and the amount of body fat were not different in dabigatran and placebo-treated animals. However, the observed adipocyte hypertrophy did not result in increased adipose tissue inflammation. In contrast, the amount of pro-inflammatory CD11c+ macrophages was significantly reduced in dabigatran-treated animals, as was the secretion of pro-inflammatory IL-6 from adipose tissue. In vitro studies using 3T3 L1 preadipocytes and bone marrow-derived macrophages revealed that thrombin had a direct inhibitory effect on adipocyte lipid storage, while the changes in macrophage polarization were mediated indirectly by changes in the secretory profile of adipose tissue. A similar effect of dabigatran on macrophage polarization was found in atherosclerotic lesions, where numbers of CD86+, M1-polarized macrophages were also significantly reduced, while the amount of anti-inflammatory CD206+ macrophages remained unchanged. This effect might contribute to the known atheroprotective effect of dabigatran. Treatment with the direct thrombin inhibitor dabigatran reduces M1-polarization of macrophages in adipose tissue as well as atherosclerotic lesions, likely by changing the secretory profile of adipocytes or other cells in the local microenvironment. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 01.06.2016 | |||||||
| Dateien geändert am: | 01.06.2016 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 19.02.2016 | |||||||
| Datum der Promotion: | 27.04.2016 |
