Dokument: Zum Einfluss von Selen auf den Kohlenhydratstoffwechsel und die Insulinsignaltransduktion in der Skelettmuskulatur

Titel:	Zum Einfluss von Selen auf den Kohlenhydratstoffwechsel und die Insulinsignaltransduktion in der Skelettmuskulatur
Weiterer Titel:	The Influence of Selenium on Insulinsignaltransduction in Skeletal Muscle
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=21437
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20120515-093125-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Pinto, Antonio [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 22,33 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.05.2012 / geändert 13.05.2012
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. h.c. Sies, Helmut [Gutachter] Prof. Dr. Schmitt, Lutz [Gutachter]
Stichwörter:	Selen Insulin Skelettmuskel
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Eine Supplementation der Nahrung mit dem essentiellen Spurenelement Selen ist weit verbreitet. Die Induktion der Selenoproteine und die antioxidativen Eigenschaften des Selens sollen prophylaktisch gegen Krebs und altersbedingte Erkrankungen schützen. Allerdings zeigten epidemiologische Studien, dass eine Selensupplementation bei bereits gutem basalen Selenstatus zu einem erhöhtem Typ 2 Diabetesrisiko führen kann. Im Typ 2 Diabetes ist die Insulinsignaltransduktion in peripheren Geweben wie Skelettmuskel, Leber und Fettgewebe gestört. Das führt zu Insulinresistenz und einer Fehlregulation der Glucosehomöostase. Deshalb wurde in dieser Arbeit in drei Modellen des Skelettmuskels der Einfluss von Selen auf die Insulinsignaltransduktion erforscht. (1) In L6-Myotuben wurde vorrangig die Fähigkeit niedermolekularer Selenverbindungen untersucht, die Insulinsignaltranduktion zu beinflussen. Hierbei zeigte sich, dass die Selen(+IV)-Verbindungen Selenit und Methylseleninsäure die Phosphorylierung der insulinresponsiven Proteinkinase B (PKB) verzögern konnten. Auch die PKB-abhängige Glucoseaufnahme und Phosphorylierung von FoxO-Transkriptionsfaktoren wurden vermindert. Die Beeinflussung der Insulinsignaltransduktion könnte eine Folge verringerter Produktion von ROS (Reactive Oxygen Species) sein, die durch Se(+IV)-Verbindungen ebenfalls erniedrigt waren. Die Verminderung der intrazellulären ROS lässt sich durch eine gesteigerte Aktivität des Selenoenzyms Glutathionperoxidase (GPx) bei den Se(+IV)-Verbindungen erklären. (2) Auch in humanen Skelettmuskelzellen waren durch Selenoprotein P die insulinabhängige Phosphorylierung der PKB und FoxO-Transkriptionsfaktoren unterdrückt. Die Phosphorylierung der stressresponsiven Kinasen JNK und P38 sowie des metabolischen Regulators AMP-Kinase wurden in Abhängigkeit von SelP (Selenoprotein P) vermindert. Zusätzlich wurde die Aktivierung des Zytokinsignalwegs durch SelP über Stat3 beobachtet. Die Verstärkung der Genexpression von Egr-1 durch Insulin konnte durch SelP ebenfalls inhibiert werden. (3) In einem Tiermodell (Sus Scrofa) führte eine hohe Selenzufuhr (0.5 mg/kg) zu einer Steigerung der GPx-Aktivität im Skelettmuskel, während die Selenoproteingenexpression in Skelettmuskel, Leber und viszeralem Fettgewebe bereits bei adäquater Selenzufuhr (0.17 mg/kg) gesättigt war. Durch die selenreiche Ernährung wurde eine Hyperinsulinämie, eine Gewichtszunahme und eine tendenzielle Erhöhung der Plasmalipidwerte induziert. Diese Veränderungen korrelierten auf molekularer Ebene im Fettgewebe mit einer verstärkten Phosphorylierung der PKB und einer verminderten Phosphorylierung der AMP-Kinase, die zu einer Induktion der Genexpression von SREBF1 führte, einem regulatorischen Transkriptionsfaktor der Lipogenese. In diesem Zusammenhang wurde im Skelettmuskel eine Adaptation an Lipide als Energiequelle beobachtet. Die beobachtete Induktion von FoxO1 und PGC-1α im Skelettmuskel sind Merkmale einer gesteigerten Fettsäureoxidation, während die beobachtete Verringerung der Pyruvatkinase-Expression ein Anzeichen für eine verminderte Glycolyse ist. In den drei Modellen wurden verschiedene zelluläre und physiologische Antworten auf eine gesteigerte Selenversorgung beobachtet, die deutlich machen, dass Selenverbindungen in der Lage sind, die Insulinsignaltransduktion und die metabolische Regulation zu beeinflussen. Besonders Selenoprotein P war in vitro dazu in der Lage, insulinresistenzähnliche Zustände hervorzurufen, während niedermolekulare Selenverbindungen nur zu einer Verzögerung der Insulinsignaltransduktion führten. In vivo führte die Selensupplementation zu einer Hyperinsulinämie und Hyperlipidämie, Faktoren für die mögliche Ausprägung einer Insulinresistenz, an die aber eine metabolische Anpassung stattgefunden hat. Damit kann ein erhöhter Selenstatus durchaus als Risikofaktor bei der Ausprägung einer Insulinresistenz und damit eines Typ 2 Diabetes angesehen werden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	15.05.2012
Dateien geändert am:	15.05.2012
Promotionsantrag am:	02.02.2012
Datum der Promotion:	04.05.2012