Dokument: Age-specific changes in regeneration potential in CNS: molecular analysis on animal model of traumatic spinal cord injury
| Titel: | Age-specific changes in regeneration potential in CNS: molecular analysis on animal model of traumatic spinal cord injury | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=20205 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20120106-085630-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Järve, Anne [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Müller, Hans Werner [Gutachter] Prof. Dr. Aberle, Hermann [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Spinal cord injury (SCI) incidence is increasing at older age. However, the influence of aging
on the regenerative growth potential of central nervous system axons following SCI is not known. We investigated axonal sprouting along with the efficiency of the infusion of the stromal cell-derived growth factor-1 (SDF-1/CXCL12) and regenerative growth along with the anti-scarring treatment (AST) in young (2-3 months) and geriatric (22-28 months) female rats following SCI. The AST consisted of injections of an iron chelator and cAMP. Axon outgrowth was investigated by immunohistological methods at 5 weeks after a dorsal hemisection at thoracic level T8. We found that aging significantly reduces spontaneous axon sprouting of corticospinal (CST), serotonergic (5-HT) raphespinal and catecholaminergic (TH) coerulospinal tracts in distinct regions of the spinal cord rostral to the lesion. However, impairment of axon sprouting could be markedly attenuated in geriatric animals by local infusion of SDF-1. Unexpectedly and in contrast to rostral sprouting, aging does not diminish the regenerative growth capacity of 5-HT-, TH- and calcitonin gene-related peptide (CGRP)-immunoreactive axons at 5 weeks after SCI. Moreover, 5-HT and TH axons maintain the ability to react upon AST with significantly enhanced regeneration in aged animals. These data are the first to demonstrate, that old age compromises axonal plasticity, but not regenerative growth, after SCI in a fiber tract-specific manner. Furthermore, AST and SDF-1 infusion remain efficient. SCI causes massive changes in cortical gene expression in young animals, starting as early as 1 day post-operation (dpo). A regeneration-associated transcriptomic program has been identified underlying the long distance axon regeneration along with functional recovery in adult rat upon AST. We investigated to which extent and how the dynamic cortical gene expression profiles of aged (22-months-old) and young (2-months-old) rats following thoracic CST transection differ and whether the AST-induced regeneration program can be activated in aged animals. Therefore, total RNA isolated from layer V/VI of rat sensorimotor cortex at 1, 7, 35 dpo including the acute, subacute and chronic stages of SCI, respectively, was analysed with Affymetrix GeneChips. With this systemic approach we could show that the cortical transcriptomes following SCI were age-specific because there was little overlap of significantly SCI-regulated genes between aged and young animals and because several of the biological processes exerted by these genes were unique, including complement activation in aged animals. We found that the age-dominated profiles of rat sensorimotor cortex during the acute and subacute phases of thoracic corticospinal tract transection could be shaped to resemble regenerationassociated profiles by AST. This result together with axonal regrowth upon AST in aged animals further implies that therapy in elderly patients might be still feasible.Die akuten Rückenmarkverletzungen treten mit zunehmender Häufigkeit im höheren Lebensalter auf. Allerdings liegen keine Erkenntnisse zu alterungsbedingten Änderungen im Regenerationspotential von verletzten Axonen des zentralen Nervensystems (ZNS) vor. Wir haben das axonale Aussprossen und die Infusionseffizienz des Stromal Cell-Derived Growth Factor-1 (SDF-1/CXCL12) und das regenerative Wachstum zusammen mit Anti-scarring- Behandlung (AST) in jungen (2-3 Monate) und geriatrischen (22-28 Monate) weiblichen Ratten nach Rückenmarkverletzung untersucht. AST, eine jüngst in diesem Labor entwickelte Therapie zur Unterdrückung der Narbenbildung durch lokale Applikation eines Eisen-Chelators und eines zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP), führt zur axonalen Regeneration über große Distanzen und zur funktionellen Erholung. Wir haben das axonale Wachstum 5 Wochen nach dorsaler Hemisektion am thorakalen Ebene T8 mit immunhistochemischen Methoden untersucht und dabei das durch die Alterung signifikant reduzierte spontane Aussprossen von dem Kortikospinaltrakt (CST), dem serotonergischen (5-HT) Raphespinaltrakt und dem catecholaminergen (TH) Coerulospinaltrakt in spezifischen Regionen von Rückenmark rostral der Läsionsstelle festgestellt. Allerdings, konnten wir die Beeinträchtigung vom axonalen Aussprossen in den geriatrischen Tieren eine Woche nach der Verletzung ausschließlich mit lokaler Infusion von SDF-1 abmindern. Unerwartet im Gegensatz zum rostralen Aussprossen, hat die regenerative Wachstumskapazität von 5-HT-, TH- und Calcitonin-Gene-Related-Peptide(CGRP)- immunoreaktiven Axonen 5 Wochen nach Rückenmarkverletzung nicht nachgelassen. Außerdem, behalten 5-HT und TH Axonen die Fähigkeit auf AST mit signifikant erhöhter Regeneration in alten Tieren zu reagieren. Diese Daten sind die ersten, die demonstrieren, dass das hohe Alter das Aussprossen, aber nicht das regenerative Wachstum nach Rückenmarkverletzung auf fasertrakt-spezifische Weise beeinträchtigt. Darüber hinaus, bleiben AST und SDF-1-Infusion effizient. Schon am 1. Tag nach der Operation (days post operation, dpo) und mit wachsender Wirkung mit der Zeit führt Rückenmarkverletzung zu massiven Veränderungen in kortikaler Genexpression in jungen Tieren. Des Weiteren konnte man ein regenerationassoziiertes transkriptionelles Programm in den AST-behandelten Tieren identifizieren, das für Regeneration und funktionelle Erholung in jungen adulten Ratten verantwortlich ist. In dieser Arbeit wurden Genexpressionsprofile der Schicht V des sensorimotorischen Kortex nach Transsektion des thorakalen Kortikospinaltrakts am 1, 7, 35 dpo, die akuten, die subakuten und die chronischen Stadien einer Rückenmarkverletzung entsprechend mit Hilfe von Microarray-Analysen (Affymetrix) untersucht. Wir haben analysiert, wie sich die dynamischen kortikalen Genexpression-Profile ZUSAMMENFASSUNG 114 der alten (22 Monate) und der jungen (2 Monate) Ratten unterscheiden und ob das ASTinduzierte Regenerationsprogramm sich in alten Tieren aktivieren lässt. Mit diesem systemischen Ansatz konnten wir demonstrieren, dass das kortikale Transkriptom nach Rückenmarkverletzung altersabhängig reguliert ist, weil wir nur kleine Überlappung in signifikant rückenmarkverletzungsregulierten Genen zwischen alten und jungen Tieren gefunden haben und weil verschiedene biologische Prozesse, die von diesen Genen reguliert werden unikal waren (wie z.B. Aktivierung des Komplements in alten Tieren). Altersdominierende Profile vom sensorimotorischen Kortex der Ratte in akuten und subakuten Phasen der thorakalen Kortikospinaltrakt-Transsektion haben sich bei AST zu regenerationsassoziierten Profilen formen lassen. Diese Ergebnisse mit dem axonalen Wachstum auf AST in alten Tieren deuten darauf hin, dass die Therapie in älteren Patienten noch möglich sein könnte. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Neurobiologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 06.01.2012 | |||||||
| Dateien geändert am: | 06.01.2012 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 04.11.2011 | |||||||
| Datum der Promotion: | 15.12.2011 |
